Asiatiske patienter skaber debat om godkendelse af ny kræftmedicin

I flere store forsøg med kræftmedicin er overlevelsesgevinsten større i Asien end i resten af verden. Overlæge og medlem af Medicinrådets fagudvalg vedrørende leverkræft, Ole Larsen, mener ikke, at man på baggrund af asiatiske data bør anbefale medicin til danske kræftpatienter.

Da Medicinrådet i juni 2021 anbefalede immunterapikombinationen Tecentriq (atezolizumab) og Avastin (bevacizumab) til behandling af hepatocellulært karcinom, var det ikke med opbakning fra et enigt fagudvalg.

Overlæge Ole Larsen fra Herlev Hospital er med i fagudvalget vedrørende leverkræft og mener ikke, at den indsendte dokumentation gav belæg for en anbefaling. Det skyldes ikke mindst, at de studier, hvorpå Medicinrådet baserede anbefalingen, inkluderede en stor andel asiatiske patienter.

”Meget tyder på, at asiater reagerer anderledes og ofte bedre på biologiske stoffer end kaukasiere. Det har vi set i flere store studier og ikke kun med PD-1- og PD-L1-hæmmere. I fagudvalget er der mange forskellige holdninger til Asien-Vesten-forskellene. Jeg er en af dem, som er kritisk i forhold til asiatiske studier, og jeg mener faktisk ikke, man kan tillade sig at anbefale medicin på baggrund af dem. Derfor mener jeg heller ikke, at der var belæg for at anbefale atezolizumab-bevacizumab mod hepatocellilært karcinom i Danmark,” siger han.

Geografisk inddeling møder skepsis

Det var ikke kun de store asiatiske patientpopulationer, som fik Ole Larsens alarmklokker til at ringe. Han undrede sig også over, at man i et af de centrale studier, IMbrave150, havde valgt at flytte japanere fra asienkategorien til kategorien ’Resten af verdenen’. Fagudvalget bad ansøgeren Roche om at begrunde den geografiske inddeling, men svaret fra selskabet, som man kan læse i bunden af artiklen, var ikke overbevisende, mener Ole Larsen.

”Da vi i fagudvalget spurgte firmaet, hvorfor man havde flyttet japanerne, svarede de, at japanere minder mere om vestlige patienter. Det har jeg svært ved at tro på. Japanere har altid hørt til Asien, så hvorfor skulle man pludselig flytte dem? I så fald skulle man i hvert fald have et studie, som kunne underbygge valget om at flytte japanerne, men det havde man ikke,” siger han.

IMbrave150 inkluderede i alt 501 patienter, hvoraf 40 procent var fra Asien, og 60 procent var fra resten af verden, hvilket dækkede over USA, Australien, New Zealand og Japan. Der var 61 japanere med i forsøget.

En subgruppeanalyse af de seneste resultater fra december 2021 viser, at atezolizumab plus bevacizumab mindsker risikoen for død med 38 procent i Asien uden Japan (HR 0,62; 0,42-0,93) og 32 procent i resten af verden (HR 0,68; 0,50-0,93) med en opfølgning på 12 måneder.

”Problemet er, at overlevelsesgevinsten i resten af verden ikke er statistisk signifikant, hvis man flytter de japanske patienter over i asiengruppen, hvor de hører hjemme,” siger Ole Larsen, som selv har foretaget beregningen.

Onkologisk Tidsskrift har spurgt Roche, om de ønsker at svare på kritikken. De skriver på e-mail, at selskabet gerne svarer, men foretrækker, at dialogen foregår direkte mellem de involverede parter frem for i medierne. 

Asieneffekten

At der findes en asieneffekt ved visse behandlinger så man også på den nyligt afholdte kongres 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Her var et af trækplastrene TOPAZ-1-studiet, som for første gang demonstrerede en overlevelsesgevinst med PD-L1-hæmmeren durvalumab i tillæg til standardbehandlingen cisplatin og gemcitabin (GemCis) ved fremskreden galdevejskræft.

Durvalumab plus GemCis forlængede den samlede overlevelse sammenlignet med placebo plus GemCis med en hazard ratio på 0,80 (0,66-0,97), og det fik førsteforfatter dr. Do-Youn Oh fra Seoul National University Hospital til at konkludere, at immunterapi-kemokombinationen er en effektiv førstelinjebehandling, som potentielt kan blive ny standardbehandling af patienter med fremskreden galdevejskræft.

Helt så optimistisk er Ole Larsen ikke. Efter at have set præsentationen af studiet maner han til besindighed.

”Man skal tage data med et gran salt, da det var de asiatiske patienter, som havde gavn af behandlingen, mens der ingen signifikant effekt var for kaukasier,” siger han og henviser til subgruppeanalysen af den samlede overlevelse, som viser, at der var en betydelig regional forskel.

I Asien reducerede behandlingen risikoen for at dø med 28 procent (HR 0,72; 0,56-0,94), mens den i resten af verden reducerede risikoen med 11 procent (HR 0,89; 0,66-1,19), hvilket dermed ikke var statistisk signifikant.

Under præsentationen opholdt dr. Do-Youn Oh sig ikke ved denne regionale diskrepans, men det gjorde til gengæld den uvildige forsker Nilofer Azad fra Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.

”Hvis vi ser nærmere på subgrupperne, udgjorde de asiatiske patienter lidt over halvdelen af patienterne i studiet, og de ser ud til at have mere gavn af behandlingen end de vestlige patienter. Spørgsmålet er, om det har drevet gevinsten, eller om det blot er udtryk for en øget gevinst. Det er at åbent spørgsmål,” lød indvendingen under den efterfølgende diskussion.

Usikkert grundlag

I september 2021 afviste Medicinrådet at anbefale PD-1-hæmmeren Opdivo (nivolumab) som behandling af fremskreden kræft i spiserøret (planocellulært karcinom), da grundlaget for ansøgningen var et studie, ATTRACTION-3, hvor 96 procent af forsøgsdeltagerne var asiatiske. Det gjorde dokumentationen for usikker, konkluderede rådet i afvisningen.

Fagudvalget vedrørende kræft i mavesæk og mavemund havde forinden skrevet i deres evaluering af evidensen bag behandlingen:

”Fagudvalget bemærker, at patientpopulationen adskiller sig væsentligt fra den danske patientpopulation, idet der næsten kun indgår asiatiske patienter i studiet. Effekten hos ikke-asiater er ikke tilstrækkeligt dokumenteret, og derfor er der usikkerhed om overførbarheden af resultaterne fra ATTRACTION-3 til danske patienter.”

En lignende konklusion drog EMA ved godkendelse af behandlingen til det europæiske marked. EMA konkluderede dog, at ikke-asiatiske patienter også vil have gavn af nivolumab, men at effektstørrelsen ikke er fastslået.

Fagudvalget omtaler i den forbindelse også fase III-studiet KEYNOTE-181, hvori man ligeledes ser en effektforskel mellem den asiatiske kohorte og den ikke-asiatiske kohorte. På side 13 skriver udvalget:

”Studiet viser, at anti-PD-1-behandling er mere effektiv ved asiatiske patienter sammenlignet med ikke-asiater. Derfor har fagudvalget forbehold for at overføre effekten til en dansk patientpopulation.”  

På baggrund af den usikre behandlingseffekt for danske patienter afviste Medicinrådet at anbefale nivolumab til danske patienter.

Forskelle er ikke nødvendigvis en udfordring

Det er dog ikke altid, at størrelses- og effektforskelle mellem asiatiske og ikke-asiatiske patientkohorter udfordrer en godkendelse. Der kan være tilfælde, hvor regionale forskelle ikke har den store betydning for dokumentationen af en effekt, forklarer Lene Bæksgaard, der er formand for fagudvalget vedrørende kræft i mavesæk og mavemund.

Den 26. januar i år anbefalede Medicinrådet checkpoint-hæmmeren Keytruda (pembrolizumab) i kombination med kemoterapi som førstelinjebehandling til patienter med lokalt fremskredent, inoperabelt eller metastatisk karcinom i spiserøret eller HER2-negativ adenokarcinom i den gastro-øsofageale overgang, Siewert type I, hos voksne med PD-L1 CPS ≥ 10.

Fagudvalget havde forinden vurderet behandlingen til at have en moderat merværdi sammenlignet med standardbehandlingen. Det var på trods af, at der ikke var påvist en statistisk signifikant effekt i den ikke-asiatiske kohorte i fase III-studiet KEYNOTE-590, som var grundlaget for anbefalingen.

Lene Bæksgaard forklarer forskellen mellem vurderingen af henholdsvis ATTRACTION-3 og KEYNOTE-590 til Onkologisk Tidsskrift:

”I forbindelse med godkendelse af en behandling forholder vi os til det kliniske, randomiserede studie, som ansøgningen baserer sig på, herunder at vi anser kvaliteten af studiet for god, at der indgår en betydende del af ikke-asiatiske patienter - næsten 40 procent i KEYNOTE-590, i modsætning til f.eks. Attraction3-studiet – og at patienterne kan selekteres på baggrund af CPS-score, således at patienter med CPS<10 ikke havde effekt af behandlingen. I gruppen af patienter med CPS>10 sås 4,1 måneders forlængelse af den mediane overlevelse med HR 0,62.”

Ræsonnementet er understøttet af en lille EU-subpopulation til KEYNOTE-590, hvor resultatet ikke taler i mod, at der er en effekt af behandlingen blandt ikke-asiatere med højt PD-L1-udtryk.

”I den lille EU-subgruppe med CPS>10 noterer vi os, at data ikke taler imod en tilsvarende effekt hos ikke-asiater. EU-populationen med et PD-L1-udtryk over 10 havde en HR (0,60) svarende til den samlede population med PD-L1-udtryk over 10 (HR 0,62).”

Selv om resultatet fra EU-populationen ikke er statistisk signifikant, peger det, ifølge Lene Bæksgaard, mod en effekt på tværs af regioner, så længe patienten har et PD-L1-udtryk med CPS over 10.

Onkologisk Tidsskrift har spurgt Lene Bæksgaard om, hvorvidt det ikke-signifikante resultat blandt kaukasiere havde betydning for udvalgets vurdering af effekten i den danske befolkning.

I dette tilfælde var det dog ikke relevant, da man havde signifikante resultater ud fra PD-L1-status fra den samlede kohorte, forklarer Lene Bæksgaard over e-mail til Onkologisk Tidsskrift.

”Det er drøftet meget ekstensivt i EMA, og også i Medicinrådet, at det er PD-L1 ekspressionen, der primært driver effekten, og ikke etnicitet, region eller histologi. Det er den primære vurdering,” skriver hun.

Flere mulige forklaringer

Det er ikke afgjort endnu, hvorfor asiatiske populationer reagerer bedre på checkpoint-hæmmere end patienter fra resten af verden. En oplagt forklaring er dog, at flere patienter i Asien har et højt PD-L1-udtryk, hvilket hænger sammen med, at planocellulært carcinom er mere udbredt i Asien end i Vesten.

”I KEYNOTE-590 sås i gruppen af patienter med CPS>10, at effekten var højst i gruppen af patienter med planocellulært carcinom (HR 0,57) sammenlignet med gruppen af adenocarcinomer (HR 0,83). I gruppen af asiatiske patienter havde 91,6 procent planocellulært carcinom, i modsætning til Rest of World, hvor kun 52,8 procent havde planocellulært carcinom. Endvidere fandtes numerisk flere patienter med CPS>10 i gruppen af patienter med planocellulært carcinom (54 procent) sammenlignet med patienter med adenocarcinom  (49 procent),” skriver Lene Bæksgaard.

Onkologisk Tidsskrift har ikke kunnet finde en forklaring på, hvorfor planocellulært carcinom er mere udbredt i Asien.

Den højere frekvens af planocellulært carcinom i Asien kan imidlertid ikke forklare de regionale forskelle i TOPAZ-1-studiet, hvori man undersøgte PD-L1-hæmmeren durvalumab i tillæg til standardbehandlingen GemCis ved fremskreden galdevejskræft.

Planocellulære carcinomer er nemlig yderst sjældne ved galdevejskræft. De udgør kun omkring to procent af tilfældene, mens langt størstedelen er adenocarcinomer.

Overlæge Ole Larsen, som beskæftiger sig med lever- og galdevejskræft, kender ikke nogen god forklaring på de regionale effektforskelle.

”Det har længe været velkendt, at der er regionale forskel på patientpopulationerne, men jeg har aldrig hørt nogen begrunde, hvorfor det gør asiater bedre stillede end vestlige patienter. Jeg ved ikke, hvad forklaringen er,” siger han.

Metaanalyse undersøger tendensen

I 2020 udkom en metaanalyse i tidsskriftet OncoImmunology, i hvilken man sammenlignede asiatiske og ikke-asiatiske kræftpatienters respons på PD-1 og PD-L1-hæmmere. Analysen inkluderede 19 randomiserede fase III-forsøg med i alt 11.020 kræftpatienter.

For asiatiske patienter var hazard ratio for samlet overlevelse 0,69 (95 procent CI 0,61-0,77), mens den for ikke-asiatiske patienter var 0,82 (95 procent CI 0,77-0,88). Altså en betydeligt større overlevelsesgevinst blandt asiatiske patienter. I diskussionen af resultaterne skriver forskerne, at det er ukendt, hvilke mekanismer der driver forskellen, men at der er flere mulige forklaringer.

Blandt andet, uddyber de, indikerede en supplerende analyse af lungekræftstudierne OAK og POPLAR, at baselinekarakteristika og genetiske mutationer måske kunne forklare forskellene blandt asiatiske og ikke-asiatiske patienter, som blev behandlet med atezolizumab. For eksempel var forekomsten af SKT11-mutationer lavere blandt asiatere (1,6 procent) end blandt ikke-asiatere (12,3 procent). SKT11-mutationen har i andre studier vist sig at påvirke effekten af immunterapi.

En anden mulig forklaring skal ifølge forskerne findes i studier, som har vist, at udskillelse af PD-1-antistoffer er en indikator for samlet overlevelse. De skriver videre, at farmakokinetiske populationsanalyser har vist, at der er en sammenhæng mellem etnicitet (asiatisk kontra kaukasisk) og udskillelse af antistoffer, mens andre studier har antydet, at etniske forskelle i behandlingseffekt intet har med udskillelse af antistoffer at gøre. Det er altså ikke et entydigt svar på, hvilke mekanismer der er i spil, når asiatiske kræftpatienter reagerer bedre på immunterapi end andre befolkningsgrupper.

Roche giver deres bud på en forklaring

Onkologisk Tidsskrift har bedt Roche om deres vurdering af, hvorfor der er forskelle i behandlingseffekten mellem asiatiske og kaukasiske patienter. Selskabet svarer over e-mail:

”Inden for onkologien er der eksempler på globale kliniske studier, hvor der er registreret variationer i effekt blandt asiatiske og kaukasiske patienter. Samme tendens ses også inden for andre sygdomsområder. En oplagt forklaring er netop heterogenitet i studiepopulationer – altså om patienterne har en asiatisk eller en kaukasisk oprindelse. Men der kan naturligvis også være andre årsager, afhængigt af den konkrete sygdom.”

Onkologisk Tidsskrift har ligeledes spurgt Roche, om det kan passe, at der laves flere og flere fase III-studier med en overvægt af asiatiske patienter. Selskabet svarer:

”Roche kan ikke nikke genkendende til denne fremstilling. Ved design af vores globale fase III-studier indhenter Roche rådgivning fra internationale, uafhængige fageksperter der blandt andet rådgiver om stratificering og potentielle subpopulationer. I særlige tilfælde kan Roche også designe fase III-studier for asiatiske patienter for at imødekomme særlige regulatoriske krav fra myndighederne.”

Hvad er motivationen for at lave studier, hvor over halvdelen af forsøgsdeltagere er asiatiske?

”At Roche kan indrullere en relativ stor andel af asiatiske forsøgspersoner i et globalt klinisk fase III-studie kan blandt andet skyldes et ønske om at imødekomme særlige regulatoriske krav fra myndighederne. Det kan også skyldes, at den pågældende sygdom er hyppigere forekommende eller har en anderledes fremtrædelsesform blandt patienter med asiatisk oprindelse.”

Onkologisk Tidsskrift har forsøgt at få svar på de samme spørgsmål fra MSD og AstraZeneca, men MSD skriver, at de ikke har nogen kommentarer. AstraZenecas pressemedarbejder svarer på skrift:

”Som en global virksomhed udfører vi kliniske forsøg i mange lande, og de kombinerede studieprogrammer omfatter også patienter uden for Asien. I vores undersøgelser sikrer AstraZeneca data inden for brede patientpopulationer og nationaliteter i overensstemmelse med myndighedernes krav,” skriver Karl-Johan Karlsson, AstraZeneca i Sverige.

{slider title="Den skriftlige dialog mellem Roche og fagudvalget" open="false"}

Fagudvalget har bedt Roche redegøre for den geografiske inddeling af deltagerne i IMbrave150-studiet:

”Hvorfor har man geografisk inddelt patienter i Asien uden Japan og flyttet Japan til resten af verden? Medicinrådet ønsker en argumentation for valget og en beskrivelse af eventuelle konsekvenser for studiets resultater.”

Roche svarer:

“Although HCC is a global disease, there is significant geographic heterogeneity in terms of efficacy outcomes (Study protocol 3.3.7.1 [3]). These differences may be attributed to several potential causes that include regional differences in aetiology and clinical practice patterns.”

“Hepatitis C infection, excessive alcohol intake along with other causes of cirrhosis are the main risk factors in Europe, North America and Japan, while hepatitis B infection is the main risk factor in Asia (excluding Japan) and Africa. Furthermore, even with the same aetiology the OS of patients differs, which can be attributed to differences in clinical practice between regions (Study protocol 3.3.7.1 [3]).”

“Median OS of advanced HCC for patients in Japan more closely resembles those of Western countries, and therefore Japan was not included in the Asia region subgroup in IMbrave150. Given the geographic heterogeneity, randomization into the study was stratified by geographic region (Asia excluding Japan vs. rest of world) to avoid imbalance between the study arms (Study protocol 3.3.7.1 [3]).”

“As described in section 4.3.2, baseline characteristics including aetiology were generally well balanced between treatment arms, and thus, the choice of stratification is not expected to influence the results of the study. In REFLECT a slight imbalance in baseline aetiology and alpha-fetoprotein concentrations were observed, which may be a result of the use of a different stratification approach (Asia-Pacific vs. Western). This imbalance is however not expected to influence the effect estimates in the study. Importantly, the overall distribution in terms of aetiology (hepatitis B, hepatitis C and non-viral) was similar in IMbrave150 and REFLECT. Overall the trial population in IMbrave150 is comparable with that in REFLECT and in line with the Danish guidelines and recommendations for sorafenib and lenvatinib [9, 10].”

{/sliders}