Danske onkologer: Studier skal suppleres af real-world resultater

DSKO: Inklusionskriterierne i de store firma-initierede studier afspejler sjældent patienterne i klinisk praksis, og der er et stort behov for at lade real-world data komplementere de randomiserede studier. Det bør industrien efterkomme, lyder opfordringen fra flere danske og udenlandske eksperter.

"Nogle siger, at real-world data bare et fancy ord for observationsdata – og måske har de ret. Men på den anden side overvældes vi af nye resultater fra kliniske studier, som ikke automatisk kan oversættes til den kliniske praksis.”

Sådan introducerede ph.d. og lektor i klinisk onkologi på Herlev Hospital Marco Donia, den første dag på Dansk Selskab for Klinisk Onkologis (DSKO) årsmøde, hvor han var chairman ved de første tre oplæg på kongressen. 

Gennem to timer fremlagde han, sammen med to andre eksperter på området, undersøgelser, der blandt andet stillede spørgsmål til de snævre inklusionskriterier i studier, der undersøger ny kræftmedicin. 

Tendensen i studierne er en kraftig overrepræsentation af yngre patienter med en god almentilstand og et bemærkelsesværdigt fravær af de ofte ældre og svækkede patienter, som onkologerne møder i den kliniske praksis.

DSKOs årsmøde fandt sted i Kolding fra torsdag d. 23. til lørdag d. 25. marts og blev i år gæstet af i alt 185 deltagere. 

Ti års forskel på studie-deltagere og patienter

Den første taler ved sessionen var Vinay Prasad, der er hæmatolog-onkolog og professor i epidemiologi ved University of California, San Francisco, og som var fløjet til Danmark til lejligheden. Han argumenterede for, at der er et stort behov for, at kliniske studier suppleres med real-world data.

”Observationsdata giver os information om patienter, som ikke er repræsenteret i kliniske studier, hvilket ironisk nok er flertallet af de patienter, vi ser i klinikken,” sagde han.

Vinay Prasad henviste til et amerikansk studie fra 2004, der viser, at deltagere inkluderet i kliniske studier, der ligger til grund for det amerikanske lægemiddelagenturs godkendelse af ny kræftmedicin, i gennemsnit var ti år yngre end patienterne i klinisk praksis. Vinay Prasad påpegede, at selvom studiet er fra 2004, er data blevet bekræftet i senere studier.

”Det har betydning, fordi effekten af medicin for det første afhænger af, hvor godt patienten tolererer bivirkningerne og for det andet, hvor højt man kan skrue op for dosis – og ofte kan man ikke skrue op,” sagde han.

Irrelevant og slet ikke repræsentativt 

Det er ikke kun alderen, der kan være en udfordring, men også overlevelsesdata. Vinay Prasad henviste til et randomiseret studie af Nexavar (sorafenib) til behandling af hepatocellulært karcinom (HCC), hvor den samlede overlevelse var 11 måneder i behandlingsgruppen og otte måneder i placebogruppen.

”Men patienterne i studiet var yngre, havde god leverfunktion og var i det hele taget i en væsentligt bedre tilstand end den almindelige HCC-patient. Da man senere sammenlignede patienter, der fik stoffet med tilsvarende patienter, der ikke fik det, var deres overall survival præcis den samme i real world – og ikke nok med det: Real-world-patienter i USA, der fik sorafenib, levede halvt så længe som de patienter, der fik placebo i studiet ti år tidligere. Hvad siger det os om studiet?” spurgte Vinay Prasad retorisk og gav selv svaret:

”Studiet er slet ikke-repræsentativt for vores patienter med HCC. Deres overlevelse har intet med det at gøre. Det er irrelevant. Jeg havde sågar en patient, der kom tilbage til mig og smed pillerne i hovedet på mig og sagde, at det var forfærdeligt, og at jeg måtte gøre det bedre.”

I sit oplæg på kongressen refererede han til endnu et studie, hvor man anvendte inklusionskriterierne fra to tidligere studier på henholdsvis kemoterapi og anti-angiogen til behandling af lungekræft og sammenlignede disse med karakteristika for 400 patienter, der fik behandling for lungekræft i klinisk praksis.

Det viste sig, at 34 procent af patienterne i klinisk praksis levede op til inklusionskriterierne i studiet, der undersøgte behandling med kemoterapi. Og når kriterierne studiet af anti-angiogen-behandling blev lagt oveni, faldt tallet til 21 procent.

”De patienter, der inkluderes i de kliniske studier, er så forskellige fra dem, der kommer ind ad vores dør, at testresultaterne ikke besvarer de spørgsmål, vi har brug for at få svar på,” sagde Vinay Prasad.

En markant bedre overlevelse

Efter Vinay Prasad gik Birgitte Bjørnhart, som er afdelingslæge i klinisk onkologi og ph.d. på onkologisk afdeling på Odense Universitetshospital, på scenen for at fortælle om brugen af real-world data i dansk lungecancer-kontekst. Resultaterne er overbevisende og fortæller en positiv historie om, hvad data kan bruges til.

”Vores nationale studier med real-world data på patienter med ikke-småcellet lungekræft har vist, at livsforlængende immunterapi har gjort en markant forskel for patienterne i forhold til at opnå langvarig overlevelse, når vi sammenligner med de historiske data, vi har på kemoterapi,” sagde hun.

Birgitte Bjørnhart pegede samtidig på, at blandt andet tre- og fireårs overlevelsen og den tilsvarende progressionsfri overlevelse er bedre, særligt for de patienter med PD-L1 udtryk over 50 procent med henvisning til nyligt opdaterede data fra fire danske centre med 729 patienter med ikke-småcellet lungekræft, der har modtaget monoterapi med PD1/PD-L1-inhibitorer (ICI).

Resultaterne viste en samlet median overlevelse på 20,4 måneder ved behandling med ICI i førstelinje, og 11,4 måneder i andenlinjebehandling. Selvom langtidsoverlevelsen og den progressionsfri overlevelse var lavere end i de randomiserede kliniske studier for patienter behandlet i førstelinje, var der altså stadig et betydeligt antal patienter, der viste sig at kunne opnå langvarig remission. 

”Vi er nødt til at supplere de randomiserede studier med real-world data. Hvis vi lader de randomiserede studier stå alene, kan vi simpelthen ikke få at vide, hvordan vi bedst behandler vores patienter i fremtiden,” sagde hun.

Bedre resultater uanset inklusionskriterier

Da Marco Donia indtog scenen igen, gav han flere eksempler, der lå i direkte forlængelse af både Birgitte Bjørnhart og Vinay Prasads. Hans egen forskningsgruppe har blandt andet undersøgt, hvor mange patienter med metastatisk melanom, der ville opfylde kriterierne for at deltage i kliniske studier på en bestemt type immunterapi.

Studiet viste, at mere end halvdelen af real-world-patienterne ikke ville kunne deltage på grund af deres sygdomsforhold. Det gjaldt især patienter med forværret helbredstilstand eller spredning af kræften til hjernen. Patienterne havde en markant kortere forventet levetid end de, der opfyldte inklusionskriterierne i studierne. 

Det interessante var, ifølge Marco Donia, at de patienter, der fik diagnosen, efter anti-PD-1 immunterapi blev taget i brug efter 2015, opnåede bedre resultater – uanset om de levede op til inklusionskriterierne eller ej.

”Men resultaterne er slet ikke så gode, som man forventede fra de kliniske studier,” sagde han. 

Marco Donia ser et stort potentiale for brugen af real-world evidence i de kommende år og peger på, at Danmark har særligt gunstige muligheder for at forske i det.

”I Danmark har vi et stort potentiale, fordi vi har en national kohorte, som inkluderer næsten 100 procent af patienterne med en bestemt diagnose. Derfor kan vi lave studier, som hele verden kan have gavn af, og som få eller ingen andre kan lave. Vi kan ikke kun lære at bruge behandlingerne bedre klinisk, vi kan også finde ud, om de priser, det offentlige betaler, er rimelige i forhold til den gavn, en behandling har i den virkelige verden,” sagde han.

Tving industrien

Torsdagens session på kongressen sluttede med en paneldebat, der blandt andet kom til at handle om myndighedernes rolle i godkendelsesprocessen. Det skete på foranledning af en blandt publikum, som kaldte de firma-initierede studier for kosmetiske og efterspurgte muligheden for at tvinge industrien til at indføre real-world evidence i studierne.

Vinay Prasad erklærede sig enig og pegede på, at det er tilsynsmyndighedernes rolle at tvinge medicinalvirksomhederne til at bidrage med evidens om de patienter, lægerne rent faktisk møder i klinisk praksis.

"Tilsynsmyndigheden har muligheden for at kræve, at industrien forfiner forsøgene med disse ting, for eksempel at inkludere svækkede, ældre patienter med hjernemetastaser og komorbiditet. Og hvis de ikke gør det, skulle tilsynsmyndighederne kunne give dem en mere begrænset mærkning – det ville give et incitament til at gøre det,” sagde han.

Det var Birgitte Bjørnhart enig i – men dog kun et stykke hen ad vejen. Hun mener ikke, at man nødvendigvis skal tvinge industrien.

”Vi skal prøve at få dem gjort interesserede i at udføre studier, der er designet til også at undersøge de patientgrupper, som hidtil har være ekskluderet fra deltagelse i de randomiserede studier. For eksempel viste et nyligt dansk real-world-studie, at intracerebral respons med immunterapi er muligt hos nogle patienter med ikke-småcellet lungecancer med hjernemetastaser uden at supplere med lokal terapi. Det vidste man ikke ud fra randomiserede studie-data på lungekræft, fordi der netop ikke var opsamlet data på det i studierne,” sagde hun. 

Stor betydning uden om myndighederne

Spørgsmålet er, om real-world data kan føre til, at det amerikanske lægemiddelagentur, FDA, og det europæiske lægemiddelagentur, EMA, ændrer deres kriterier for, hvilke patienter de givne lægemidler er godkendt til, lød det fra Marco Donia. Men det er hverken nødvendigt eller realistisk, mente Vinay Prasad.

”De studier, du selv har lavet, viser resultater, der er så markante, at folk godt kan handle på dem,” sagde han og refererede til, at resultaterne i sig selv vil kunne medføre en betydende forandring i praksis – uden at EMA eller FDA vil blive involveret.

En indikationsændring kræver til gengæld, at firmaerne anmoder myndighederne om det, hvilket ikke blot er administrativt krævende, men også dyrt. Vinay Prasad anslog, at det for nuværende koster i omegnen af 2,7 millioner dollars.

”I sidst ende er det sådan, at hvis du ændrer folks praksis med dit arbejde, så får det betydning. Så når du laver den slags studier, får det stor indvirkning i hele verden. Mærkningen er bare en sidegevinst,” sagde Vinay Prasad.