Amerikansk brystkræftkongres overraskede med praksisændrende resultater på stribe

På den amerikanske brystkræftkongres i San Antonio slog Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) sig atter fast som fremtiden mod HER2-positiv metastatisk brystkræft, mens CDK-4/6- og AKT-hæmmere kan blive fremtiden for de hårdest ramte patienter med hormonfølsom (ER+) HER2-negativ metastatisk brystkræft.

Programmet på brystkræftkongressen SABCS 2022 levede mere end op til forventningerne. Der var resultater på stribe i en kaliber, man normalt kun ser på den europæiske kræftkongres ESMO eller den amerikanske kræftkongres ASCO. 

Igen dominerede det HER2-rettede antistoflægemiddelkonjugat T-DXd kongressen med resultater, der langt overgik andre standardbehandlinger. Det så vi også på ASCO 2022, SABCS 2021 og ESMO 2021.

Denne gang var den absolutte toppræsentation de nyeste opfølgningsdata og overlevelsesresultater fra fase III-studiet DESTINY-Breast03, hvor T-DXd som andenlinjebehandling sparkede det ellers potente lægemiddel T-DM1 af banen og firedoblede median PFS fra 6,8 måneder til 28,8 måneder og mere end fordoblede antal komplette responser fra 9,5 procent til 21,1. 

“Et virkelig, virkelig flot resultat," udtalte overlæge og forskningsleder på Rigshospitalet Ann Søegaard Knop til Onkologisk Tidsskrift. 

“De finder en hazard ratio på 0,33 og en p-værdi, jeg simpelthen ikke kan mindes at have set så lav før,” fortsatte hun. 

Den samlede overlevelse efter 24 måneder imponerede også. I T-DXd-armen lå den på 77,4 procent (95 procent CI, 71,7-82,1), mens den i T-DM1-armen var 69,9 procent (95 procent CI, 63,7-75,2). Patienter behandlet med T-DXd havde en 36 procent lavere risiko for at dø end dem, der modtog T-DM1 (HR 0,64; p=0,0037).

Resultaterne fra DESTINY-Breast03 var så imponerende, at Ann Søegaard Knop havde svært ved at se, at Medicinrådet kan afvise at anbefale T-DXd til denne patientgruppe.  

“På baggrund af disse resultater burde Enhertu helt klart godkendes til andenlinjebehandling af HER2+ metastatisk brystkræft i Danmark,” udtalte Ann Søegaard Knop, men hun er også bekymret for, hvordan afgørelsen i Medicinrådet, der er forventet afgjort 25. januar, ender med at falde ud. 

Hvad så med tredjelinje?

Endelig fik vi også de længeventede fase III-resultater fra DESTINY-Breast02, hvor patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft, der tidligere er blevet behandlet med T-DM1, har fået T-DXd eller TPC (Treatment of Physicians Choice). Medicinrådet afviste T-DXd til denne gruppe i efteråret 2021 med begrundelsen, at dokumentationen for effekten var for svag i forhold til prisen. Rådet havde da også kun det ikke-kontrollerede fase II-studie DESTINY-Breast01 til rådighed på tidspunktet. Med DESTINY-Breast02 er situationen nu en anden. 

Resultaterne fra fase III-studiet viser en fordobling af progressionsfri overlevelse (PFS) for T-DXd-armen i forhold til TPC-armen, hvor patienterne fik en kombination af kemoterapien capecitabin og trastuzumab eller lapatinib.

”Det er imponerende resultater. Det er en behandling, vi gerne vil anvende, hvis Medicinrådet vurderer, at prisen er den rette,” udtalte Bent Ejlertsen til Onkologisk Tidsskrift. Han er professor og overlæge på Rigshospitalets Kræftafdeling. Han er desuden lægelig leder i Dansk Breast Cancer Group. 

Derudover opnåede T-DXd-armen 12 måneders længere samlet overlevelse (OS) end TPC-armen efter en opfølgning på cirka 4 år.   

”Det er et virkelig flot resultat, og det kan få betydning for dansk praksis,” sagde Hella Danø, ph.d. og ledende overlæge på Onkologisk Palliativ Afdeling på Nordsjællands Hospital.

Flere bump på vejen for T-DXd

Alligevel er situationen ikke ligefrem for T-DXd i tredjelinje. Siden DESTINY-Breast02 blev designet og påbegyndt er kemoterapi og tratuzumab ikke altid det oplagte førstevalg i tredjelinje, og spørgsmålet er, hvordan T-DXd vil klare sig op imod det nye førstevalg tucatinib. Det ved vi ikke med nuværende evidens.

Der er samtidig negative effekter at spore i DESTINY-Breast02, som kan have betydning for, hvor positivt Medicinrådet ser på behandlingen. Bivirkningsprofilen viser nemlig, at 1,2 procent fik grad 3 eller værre interstitiel lungesygdom (ILD), og to af forsøgsdeltagerne døde af bivirkningen. 

”Det får en betydning for perspektivet for T-DXd, for så bliver det svært at se, hvordan man kan give behandlingen neoadjuverende eller adjuverende til kvinder med tidlig brystkræft. I hvert fald så længe de har god prognose,” udtalte Bent Ejlertsen.  

Måske ILD som bivirkning kan imødekommes bedre, vurderede Hella Danø.  

”Udfordringen er stadig ILD, som vi så i de andre DESTINY-studier, og hyppigheden og de to dødsfald bekymrer mig. Hyppigheden er dog faldet sammenlignet med DESTINY-Breast01 og kan måske falde yderligere med større fokus og bedre behandling af ILD,” sagde Hella Danø. 

Nye muligheder for de hårdest ramte

Der var også gode nyheder for de hårdest ramte patienter med hormonfølsom HER2-negativ brystkræft.

Fase III-forsøget CAPItello-291 (abstract #GS3-04) viste, at når AKT-hæmmeren capivasertib lægges til fulvestrant, fordobles den progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med ER+, HER2-negativ brystkræft, der er progredieret på aromatasehæmmer, sammenlignet med fulvestrant alene.  

Forsøgsdeltagerne behandlet med capivasertib plus fulvestrant havde en median PFS på 7,2 måneder sammenlignet med 3,6 måneder hos deltagerne behandlet med placebo plus fulvestrant. Det svarer til en 40 procent lavere risiko for progression blandt kvinderne, der fik capivasertib plus fulvestrant. Den objektive responsrate (ORR) var 22,9 procent blandt deltagerne behandlet med capivasertib plus fulvestrant sammenlignet med 12,2 procent for deltagerne behandlet med placebo plus fulvestrant.  

”Det er rigtig gode og meget spændende resultater. Vi mangler en effektiv behandling til patienter, der er progredieret på aromatasehæmmer, og her har vi nogle resultater, som meget vel kan blive praksisændrende,” udtalte Peter Michael Vestlev, tidligere ledende overlæge på Klinisk Onkologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital. Han er delvist pensioneret og arbejder nu kun få dage i klinikken. 

”Resultaterne er så gode, at de bør forelægges lægemiddelmyndighederne. Det er muligt, at de vil kræve OS-data for at kunne godkende behandlingen, men man skal huske på, at vi her befinder os i last line, hvor behandlingsbehovet er stort og mulighederne få. En mulighed kunne være at give en midlertidig markedsføringstilladelse, indtil der foreligger OS-data.”

Capivasertib hæmmer som bekendt AKT-signalvejen, hvor også PI3K-proteinet er involveret. I 2019 godkendte den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA PI3K-hæmmeren Piqray (alpelisib) til behandling af PI3K-muteret brystkræft. 

”Vi ved, at lægemidler, som er rettet mod den signalvej, kan give bivirkninger som diarré, udslæt, hyperglykæmi og i nogle tilfælde interstitielle lungesygdomme (ILD, red.). Det kan afskrække en del patienter. Spørgsmålet er nu, om man har fundet et lægemiddel, som er effektivt, og som ikke er forbundet med stor risiko for alvorlige bivirkninger,” udtalte Peter Michael Vestlev.

Nyt paradigme ved visceral krise

Det kontrollerede fase II-studie RIGHT Choice (abstrakt #GS1-10) så også ud til at have potentiale til at ændre førstevalget i Danmark til patienter med hormonfølsom brystkræft og visceral krise. 

Studiet viser, at behandling med CDK-4/6-hæmmeren ribociclib og endokrinterapi (ET) i første linje overgår kemoterapi ved ER+ HER2-negativ brystkræft med spredning til organer (visceral krise). 

Det fik Hella Danø til at udtale, at CDK-4/6-hæmmere og ET ligner et nyt behandlingsparadigme til denne gruppe. 

”Selv om det er et lille studie, så er det virkelig spændende resultater, der på sigt kan være med at afgøre den måde, vi behandler på. Og så spiller det ind i en diskussion, vi har haft i klinikkerne,” udtalte Hella Danø.

Studiet viser, at ribociclib kombineret med en aromatasehæmmer (letrozol eller anastrozol) og goserelin, der sænker østrogenproduktionen, næsten fordobler progressionsfri overlevelse fra 12,3 måneder til 24 måneder sammenlignet med klinikerens eget valg af kemoterapi. Samtidig er behandlingen ved CDK-4/6-hæmmere og en aromatasehæmmer mere tålelig.  

Behandling med CDK-4/6-hæmmer og ET er allerede dansk standard i førstelinje ved ER+ metastatisk brystkræft, men når en patient diagnosticeres med visceral krise, så vil onkologer som regel begynde behandlingen med kemoterapi, da det virker hurtigt og sikkert. Det har dog vakt diskussion i klinikkerne, om CDK-4/6 og endokrinterapi alligevel vil være bedst, da det trods alt er førstevalg, når patienten ikke har visceral krise.

 ”Her har vi ikke været enige i fagmiljøet, og jeg må indrømme, at jeg selv har hældt mod, at kemoterapi må være det bedste valg, da kvinderne kan være på vej til at få organsvigt og har brug for noget, vi ved virker hurtigt. Men med dette studies resultater ser det ud til, at jeg og andre skal skifte standpunkt. Det overrasker mig, at ribociclib+ET overgår kemoterapi så meget, og det ligner, at der er et nyt behandlingsparadigme på vej,” siger Hella Danø, der ser meget frem til yderligere data på den halvdel af patienterne i studiet, som har visceral krise. 

Flere kan få brystbevarende kirurgi

Der var også godt nyt inden for tidlig brystkræft. Et mindre ikke-kontrollerede studie på 204 brystkræftpatienter pegede på, at flere kvinder med tidlig brystkræft end i dag kan få brystbevarende kirurgi.

Det nye studie ser ud til at underbygge, at flere kvinder med brystkræft kan tilbydes brystbevarende kirurgi, en såkaldt lumpektomi, end man har været vant til. I studiet er den femårige tilbagefaldsrate 3,1 procent, og det svarer til typiske tilbagefaldsrater ved komplet masektomi for kvinder med to knuder, vurderede professor Niels Kroman. 

”Selv om studiet har sine begrænsninger, så peger resultaterne i retning af, at der ikke er øget risiko ved brystbevarende kirurgi for kvinder med to knuder, hvilket flugter med andre tidligere studier. Vi er af samme årsag selv begyndt at åbne for, at nogle kvinder med to knuder tilbydes brystbevarende kirurgi,” udtalte Niels Kroman, professor, dr.med. og overlæge ved Brystkirurgisk afdeling på Herlev og Gentofte Hospital og cheflæge i Kræftens Bekæmpelse.   

Han er dog fortsat utryg ved at skulle tilbyde lumpektomi til kvinder med tre knuder, selvom den patientgruppe også indgår i studiets samlede patientpopulation.  

”Man har ikke meget erfaring med brystbevarende kirurgi ved tre knuder. Så der vil jeg være mere utryg. Risikoen for tilbagefald vil nok være for stor,” siger han.