Alene i Vesteuropa: Alle markante medicinske fremskridt indenfor lymfekræft er blevet afvist

Medicinrådet har afvist alle markante fremskridt mod diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), og det betyder, at patienterne i dag behandles, som de gjorde for 20 år siden. Sådan er det ikke i størstedelen af Vesteuropa, og det vil snart ramme den kliniske forskning, vurderer flere læger.

”Det er en frustration, vi har haft igennem en længere periode, og den kulminerer i de her år, fordi det nu er så åbenlyst, at danske patienter ikke har samme muligheder som patienter i Skandinavien og store dele af Europa. Det gælder også patienter i lande, som har et ringere sundhedsvæsen og færre midler at gøre godt med, end vi har i Danmark. Det undrer og frustrerer os, at vi er nået hertil,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, formand for Dansk Lymfom Gruppe og professor ved hæmatologisk afdeling på Aalborg Universitetshospital.

DLBCL er den mest almindelig form for Non-Hodgkin lymfom (NHL), og i Danmark diagnosticeres der omkring 500 nye tilfælde af sygdommen hvert år. Op imod hver femte DLBCL-patient progredierer på primærbehandling med kemoimmunterapi, og det er de patienter, hvis behandlingsmuligheder i dag er begrænsede.

Judit Meszaros Jørgensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital, ser på de senere års ’dødvande’ med stor alvor.

”Behandlingskvaliteten herhjemme er mest udfordret i relaps-situationen, hvor vi efter anden linje reelt ikke kan tilbyde patienterne andet end kemoterapi, best supportive care eller ingenting. Men med Medicinrådets seneste afvisning af polatuzumab vedotin i første linje står vi i en situation, hvor vores førstelinjetilbud reelt set heller ikke længere matcher internationale standarder,” siger hun.

Thomas Stauffer Larsen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X ved Odense Universitetshospital, melder sig i koret af bekymrede røster.

”Vi står i en situation, hvor vi fra tid til anden sender en relaps-patient til eksperimentel behandling – nogle gange helt tidlig fase 1A-behandling med usikkerhed for dosering – hvor man i landene omkring os har standardtilbud med et potentiale for helbredelse, der ligger helt oppe i omegnen af 35-40 procent. Det giver anledning til refleksion,” siger han.

Klinisk forskning kan blive udfordret

Afvisningen af de nye behandlinger truer imidlertid ikke kun behandlingskvaliteten, vurderer Thomas Stauffer Larsen. Han mener også, at det danske forskningsmiljø går en usikker fremtid i møde, for selvom det aktuelt ikke skorter på protokollerede behandlingstilbud, så er det ikke skrevet i sten, at patienter med tilbagefald efter DLBCL fremover vil være sikret disse tilbud.

Thomas Stauffer Larsen frygter, at tilbuddene bliver færre fremover, fordi vi ikke har de patienter, man er interesserede i at undersøge i kliniske studier.

”Det er meget sandsynligt, at man i fremtiden i nogle studier alene ønsker at inkludere patienter, der tidligere har failet CAR-T. Og så begynder det jo for alvor at få vidtgående konsekvenser, at vi er udelukket fra at behandle med kommercielle CAR-T-produkter herhjemme,” siger han.

En vanskelig øvelse

Tarec Christoffer El-Galaly, professor på hæmatologisk afdeling ved Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe mærker allerede, at den danske situation er begyndt at påvirke måden forskergrupper fra andre lande betragter Danmark.

”Når vi deltager i internationale møder og kongresser, så bliver vores syn på tingenes tilstand stadig mere irrelevant, fordi de seneste års udvikling er kørt forbi os – især hvad angår cellulære terapier. Vores behandlingstilbud adskiller sig efterhånden så markant fra behandlingerne i lande, vi normalt sammenligner os med, at man i udlandet bliver mere og mere uinteresserede i, hvordan det går de danske patienter,” siger han.

”Det næste store slag inden for lymfom kommer til at bestå i udvikle behandlinger til de patienter, som progredierer på CAR-T-celleterapi. I Danmark har vi endnu til gode at få lov til at ibrugtage et kommercielt CAR-T-produkt. Så vi har slet ikke de patienter, firmaerne kommer til at efterspørge i ’næste runde’. Så vi skal rykke meget snart, hvis vi ikke skal blive sat helt af.”

Ét er inklusionen i kliniske protokoller. En anden side af sagen er, ifølge Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske fase 1-enhed på Rigshospitalet, at det kan blive en meget vanskelig øvelse for Medicinrådet at skulle vurdere nye behandlinger, hvis man i godkendelsesstudierne har sammenlignet de nye behandlinger med standardterapier, vi endnu ikke har indført i Danmark.

”Tag nu bispecifikke antistoffer*. Når de engang i fremtiden introduceres i første eller anden linje, så vil effekten og sikkerheden ved stofferne være holdt op imod behandlinger, vi ikke har adgang til i Danmark, for eksempel CAR-T. Så vil Medicinrådet skulle foretage indirekte sammenligninger – og det er en svær og temmelig usikker øvelse at skulle basere sine beslutninger på,” siger han.

FDA har for nylig godkendt det bispecifikke antistof Epkinly (epcoritamab) til behandling af patienter med relaps eller refraktært storcellet B- celle lymfom, herunder DLBCL. Søsterpræparatet glofitamab fik en accelereret godkendelse af FDA i juni i år som behandling til  patienter med relaps eller refraktært DLBCL eller til storcellet B-cellelymfom (LBCL) udviklet fra follikulært lymfom (FL). Europa-Kommissionen godkendte i juli i år glofitamab, og EMA’s komité for humane lægemidler gav umiddelbart herefter epcoritamab en positiv vurdering. Hverken epcoritamab eller glofitamab er endnu blevet vurderet i Medicinrådet, men begge lægemidler optræder på rådets oversigt over igangværende vurderinger – dog uden, at deres anvendelsesområder er præciseret.

Det er især CAR-T-celleterapierne, det gør ondt at undvære for lymfomlægerne. I Aarhus har man de senere år søgt den regionale lægemiddelkomité om lov til at behandle med CAR-T-celleterapi en håndfuld gange, men alle ansøgninger er blevet mødt med et afslag.

”Alle de patienter, vi har søgt om tilladelse til at behandle med CAR-T, er døde i dag. CAR-T var deres eneste mulighed. DLBCL er en aggressiv lymfom-form – og patienterne dør, hvis ikke de får virksom behandling. Det er en meget trist situation at stå i som læge,” siger Judit Meszaros Jørgensen.

Kræver politisk handling 

Fælles for Medicinrådets afslag er, at rådet begrunder dem med, at der ikke er et rimeligt forhold mellem behandlingernes kliniske merværdi og omkostningerne ved behandlingerne sammenlignet med bedste tilgængelige behandling.

Det er, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, som læge let at male sig selv op et sted, hvor man retter al sin frustration mod Medicinrådet, men det er ikke dér den bør lande, mener han.

”Medicinrådet er sat i verden for at prioritere og forhindre, at udgifterne til medicin stikker af. Så rådet gør jo i og for sig bare det, det er sat i verden til inden for de rammer, det har fået udstukket. Udfordringerne skal løses på et andet niveau. Det bør være politikerne i Folketinget, der åbner op for prioriteringsdiskussionen og ser på, om rammerne for rådets arbejde skal ændres.”

”(…)Det her er et større strukturelt problem, som kræver, at politikerne tør foretage ret markante ændringer i sundhedsvæsenet. Problemet forsvinder ikke af sig selv.”

Medicinrådet: Danmark går ikke enegang

Medicinrådet afviser kritik af, at rådets vurderinger af nye behandlinger til patienter med tilbagefald efter diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) skulle afvige markant fra vurderingerne i de lande, vi normalt sammenligner os med.

Medicinrådets formænd, Steen Werner Hansen og Jørgen Schøler Kristensen, har ikke haft mulighed for at stille op til interview om sagen, men de forholder sig i et skriftligt svar til lægernes kritik.

Hvad er Medicinrådets forklaring på, at vi i Danmark vurderer de enkelte behandlinger til patienter med tilbagefald efter DLBCL anderledes, end man gør i de fleste andre skandinaviske og vesteuropæiske lande (se tabel – nederst i artiklen)?

”Der kan være flere årsager til, at der er forskelle mellem landenes anbefalinger. Blandt andet kan priserne – som er fortrolige efter virksomhedernes ønske – være forskellige fra land til land. Og Medicinrådet vurderer effekten af behandlingerne i forhold til den behandling, de danske patienter får i dag, og som ikke nødvendigvis er den samme som i andre lande.”

”I de fleste tilfælde flugter Medicinrådets vurderinger med de andre nordiske landes vurderinger, hvad angår DLBCL. At Medicinrådet ikke anbefaler Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) og Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) skyldes, at vi har lagt vægt på de usikkerheder, der var i datagrundlaget sammenlignet med den nuværende standardbehandling i Danmark. Firmaerne bag de to CAR-T-celleterapier har indsendt data med længere opfølgningstid, og derfor er vi aktuelt ved at revurdere axi-cel og tisa-cel.”

Er måden hvorpå Medicinrådet vurderer evidensen af nye behandlinger direkte dikteret fra politisk side?

”Rammerne er politisk fastsat. Rådet arbejder efter syv principper for prioritering af sygehusmedicin, som Folketinget har besluttet, og Danske Regioners bestyrelse har fastlagt Medicinrådets metoder – hvor det fremgår, at et nyt lægemiddel skal sammenlignes med dansk klinisk praksis. I modsætning til EMA vurderer Rådet altid den nye behandling i forhold til nuværende dansk praksis, ligesom vores opgave er at vurdere forholdet mellem effekt, sikkerhed og pris. EMA skal ikke forholde sig hverken til dansk klinisk praksis eller til den pris, firmaet vil sælge lægemidlet til på det danske marked.”

Hvordan ser man i Rådet på, at vi i Danmark tilsyneladende går enegang i vores analyse af evidens fra studier på nye behandlinger til patienter med tilbagefald efter DLBCL? Vi er for eksempel det eneste land i Skandinavien, hvor patienterne endnu ikke har adgang til CAR-T-celleterapi i tredje linje.

”Som nævnt er det Medicinrådets opgave at vurdere nye behandlingers effekt og pris i forhold den nuværende standardbehandling i Danmark. At Medicinrådet ikke anbefaler CART-T-celleterapi i tredje linje skyldes, at vi har lagt vægt på usikkerheder i datagrundlaget. Vi er dog på nuværende tidspunkt ved at revurdere axi-cel og tisa-cel, fordi der er kommet ny data og nye pristilbud (jf. første spørgsmål).”

Er det korrekt, at Medicinrådet anvender argumenter om manglende evidens for at dække over, at en afvisning af en ny behandling alene handler om, at vi ikke har råd til at finansiere ibrugtagningen af behandlingen herhjemme?

”Nej, det er ikke korrekt. Medicinrådet vurderer nye behandlingers effekt, sikkerhed og pris i forhold til den aktuelle standardbehandling og lægger konklusionen åbent ud til offentligheden. Hvis det er prisen, der er sat for højt fra firmaets side, er det det, vi skriver i vores anbefalinger. Hvis det er for usikker evidens, skriver vi det. Ofte er det en kombination af de to, når Medicinrådet beslutter ikke at anbefale et lægemiddel.”

Mener I som formænd for Medicinrådet, at rådet fungerer efter hensigten, når danske patienter med tilbagefald efter DLBCL står i en situation, hvor de reelt ikke har fået adgang til nye effektive behandlinger de sidste 20 år – mens situationen er en helt anden i vores nordiske nabolande og i de fleste andre vesteuropæiske lande?

”Medicinrådet er sat i verden for at bidrage til, at sundhedsvæsenets midler bliver brugt på det, der giver mest sundhed for pengene. I forhold til DLBCL-behandlingerne, så kan vi kun svare for de fem sager, som Medicinrådet har taget stilling til, siden vi begyndte arbejdet i 2017. I de sager har Rådet vurderet, at der ikke har været et rimeligt forhold mellem effekt og omkostninger. De fleste af vores vurderinger på området flugter med anbefalingerne i enten Norge, Sverige eller begge lande.”

Oversigt over nye behandlinger til DLBCL i Norden

Tabellen er udarbejdet på baggrund af oplysninger fra Medicinrådet i Danmark, Rådet för nya terapier (NT-rådet) i Sverige og Beslutningsforum i Norge. 

Ovenstående er en sammenskrivning af flere artikler, som har været bragt på Hæmatologisk Tidsskrift den senere tid:

Danske lymfompatienter går glip af nye behandlinger – der er ikke sket noget de sidste 20 år!

Lymfomlæger: Det gør ondt, at vi ikke kan tilbyde CAR-T-celleterapi i Danmark

Danmark risikerer at blive ’terra non grata’ i det internationale lymfom-forskningsmiljø

Medicinrådet: Vores DLBCL-vurderinger flugter i de fleste tilfælde med resten af Nordens