Medicinrådsformand til lymfomlægerne: Hvorfor tog I ikke CAR-T-opgaven mere i egen hånd?

I stedet for at bruge krudtet på at kritisere Medicinrådets arbejde, kunne danske lymfomlæger med fordel have tænkt ud af boksen og brugt tid på at udvikle en national strategi for produktion af CAR-T-celleterapi uden om industrien. Det havde været en solid investering i patienterne og i en fremtid, hvor behandlingen bliver stadig mere individuel, siger Medicinrådsformand Steen Werner Hansen. Nogle læger kalder udmeldingen for ansvarsfralæggelse, andre kan godt følge tanken noget af vejen. 

Forud for at Medicinrådet i september i år anbefalede det første kommercielle CAR-T-celleprodukt til behandling af lymfekræft, gik bølgerne højt. Klinikerne var stærkt utilfredse med og bekymrede over, at de ikke kunne tilbyde den eftertragtede behandling som standard til svært syge patienter med tilbagefald efter lymfekræft, mens mange lande omkring os tog CAR-T-celleterapierne i brug i både anden og tredje linje. Siden 2019, hvor Medicinrådet afviste de første to CAR-T-celleprodukter til lymfekræft, har klinikerne således periodevist rejst skarp kritik af Medicinrådet og af industrien. Kritikken kulminerede i 2023 i perioden op til Medicinrådets godkendelse.

Steen Werner Hansen har forståelse for, at klinikerne har været frustrerede over, at de ikke kunne komme hurtigere i gang med at behandle deres patienter med kommercielle CAR-T-produkter, men Medicinrådsformanden er til gengæld uforstående over for, hvorfor de ikke tog sagen i egen hånd.

Det er ikke raketvidenskab

”Hvis man som klinikere tror så stærkt på potentialet ved en behandling, så forstår jeg ikke, at man ikke sætter sig sammen på tværs af landet og udvikler en national strategi på området. Der har jo i flere år været CAR-T-protokoller til lymfekræftpatienter på flere af universitetshospitalerne. Hvorfor har man ikke sat det i system, og arbejdet for at få produktion af CAR-T-celleterapi gjort uafhængig af industrien? Så behandlingen hurtigt og effektivt kunne komme danske patienter til gode,” siger Steen Werner Hansen.

”CAR-T-celleterapi har eksempelvis i flere år været tilgængeligt i Litauen til lymfekræftpatienter og patienter med andre blodsygdomme, fordi de fremstiller det selv på hospitalerne. Det er altså ikke raketvidenskab! Nogle gange ville det være godt, at de danske læger lod sig presse mere til at tænke strategisk i stedet for at bruge krudtet på at kritisere.”

Steen Werner Hansen pointerer, at langt de fleste kommercielle CAR-T-behandlinger er udviklet på universitetshospitaler rundt om i verden, hvorefter de så er blevet købt op kort tid før, at de var klar til at blive registreret hos de regulatoriske myndigheder.

Hører ikke hjemme i industrien

Steen Werner Hansen mener, at det er oplagt at hjemtage CAR-T-celleproduktionen til akademia. Personligt synes han slet ikke, at celleterapi hører hjemme i medicinalindustrien. Firmaerne spiller, ifølge Steen Werner Hansen, reelt ikke en særlig stor rolle i fremstilling af celleprodukterne, da det meste foregår på hospitalerne.

”Fremtidens behandlinger bliver stadig mere personrettede – og det kræver en stor fleksibilitet i måden, behandlingerne fremstilles på. Så her får industrien altså svært ved at kommercialisere de behandlinger, der efterspørges. Vores erfaring er, at firmaerne allerede i dag har svært ved at levere celleterapier. De bruger lang tid på at producere og sende celleproduktet retur, hvilket betyder, at patienterne må vente i ugevis på at få behandling. Tid, de ikke nødvendigvis har. Det ville gå langt hurtigere, hvis hele processen foregik på hospitalet.”

Udvikle uden om industrien

Steen Werner Hansen ser for sig, at de akademisk udviklede CAR-T-celleterapier blev afprøvet i protokollerede set-ups på tværs af landet med samme krav til kontrol, som eksisterer i de store firmasponsorerede studier. Således ville produkterne gå uden om både industrien og Medicinrådet.

”Det er essentielt for kræftbehandlingen, at der er mulighed for at forske og udvikle behandlinger uden om industrien i protokollerede set-ups. Det har der altid været mulighed for, og det skal der i den grad fortsat være. De cellulære terapier egner sig afsindigt godt til at blive udviklet og testet på den måde. Så mon ikke, at man alligevel kommer til at gå den vej i fremtiden – og det kunne man så med fordel have gjort lidt tidligere,” siger han.

”Klinikerne kunne jo godt se skriften på væggen. Så i min optik havde det været oplagt at tage tyren ved hornene selv. I stedet for bare at gå og vente på, at situationen skulle ændre sig.

Hvor skulle pengene til udviklingen og produktionen komme fra?

”Jeg ser ikke økonomien som et benspænd – i hvert fald ikke et, der ikke havde kunnet overkommes. Klinikere har jo fået finansieret denne her type forskning og udvikling flere steder i landet allerede. Debatten om CAR-T-celleterapi er et godt eksempel på, at det som kliniker er vigtigt at udfordre den gængse tankegang fra tid til anden. I stedet for at betragte alle forhindringerne, så skal man nogen gange turde tænke: Hvordan kommer vi videre herfra?” siger Steen Werner Hansen.

Teten i egen hånd

Der er ikke noget til hinder for, at et akademisk udviklet medicinsk produkt kan implementeres i de kliniske retningslinjer. På prostatakræftområdet er én af de mest effektive medicinske behandlinger for eksempel et kombinationsregime, der er udviklet i akademia. Regimet er ikke registreret hos en regulatorisk myndighed, men det er et af de mest brugte regimer. I tråd hermed har man på Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK) på Herlev Hospital i samarbejde med en hollandsk gruppe for et par år siden udviklet en T-celleterapi til patienter med avanceret melanom, som ikke er registreret hos en regulatorisk myndighed, men som også har fundet vej ud til patienterne. 

”Jeg er stor fortaler for, at klinikerne tager teten i egen hånd og udnytter de muligheder der er for at være med til at drive udviklingen fremad. Medicinrådets funktion er ikke  at være en bremse for rationel udvikling. Det er vi bestemt ikke blevet bedt om at være,” siger Steen Werner Hansen.

Mest sundhed for pengene

Hvorfor mener du, at opgaven med at ’tænke nyt’ ligger hos klinikerne? Kunne det ikke lige så vil have været Medicinrådet, der skulle have tænkt i alternative måder at få indført CAR-T-behandling til lymfekræftpatienter? For eksempel via en midlertidig godkendelse, hvor rådet forpligtede klinikerne på at indsamle data på behandlingerne i en afgrænset periode?

”Usikkerheden om hvilke patienter, der reelt ville have gavn af behandlingerne og prisen har gjort, at vi ikke kunne forsvare at anbefale CAR-T-celleterapi, førend vi gjorde. Det ville ikke have været holdbart, hvis vi skal tænke i, hvordan vi får mest mulig sundhed for pengene. Men tro mig, vi har så sandelig arbejdet for at få firmaerne til at sænke prisen på nogle af de CAR-T-produkter, der har været til vurdering i rådet. Jeg bliver stærkt forarget over at opleve, hvordan industrien indfører det første CAR-T-produkt til én pris, og når det næste produkt så kommer på markedet, så koster det en million kr. mere per patient. Så strammer man skruen for meget,” siger Steen Werner Hansen.

Han gør det klart, at målet med hans udtalelser ikke er at kaste al ansvaret over på lymfomlægerne – men derimod at opfordre til en fælles strategi og et tværfagligt samarbejde omkring CAR-T-celler og andre nye cellulære terapier, som er vanskelige at kommercialisere. Når det er sagt, så er han bevidst om, at hans udmeldinger formentlig vil falde en del klinikere for brystet.

En ansvarsfralæggelse

”Jeg tror da nok, at det jeg siger, vil provokere nogen. De vil formentlig respondere med: Hvor skal ressourcerne komme fra? Og hvordan skal vi finde tid til det i en i forvejen meget travl hverdag? Jeg føler mig nu ret overbevist om, at man på de fleste større afdelinger godt ville kunne finde plads til denne her type udvikling i de samlede forskningsressourcer,” siger Steen Werner Hansen.  

Judit Meszaros Jørgensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital og tidligere formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG), er én af de læger, har været en tydelig stemme i CAR-T-debatten. Hun har løbende gjort opmærksom på konsekvenserne ved ikke at have adgang til CAR-T-celleterapi som standardtilbud til danske lymfekræftpatienter, og hun er selvsagt meget glad for, at patienter med tilbagefald efter diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) siden september i år har haft adgang til CAR-T-celleterapi. Men at en anderledes indsats fra klinikere og forskere kunne have fremskyndet adgangen, det er hun meget uenig i.

”Det er ansvarsfralæggelse fra Medicinrådets side at lægge skylden for manglende adgang til CAR-T-celleterapi over på læger og forsker. Jeg er helt enig i at akademisk forskning i CAR T-behandling er meget vigtigt, men forskningen kan aldrig erstatte standardbehandling – kun supplere den. Steen Werner Hansen nævner, at flere nuværende kommercielle CAR-T-produkter er udviklet i akademia, men siden blevet solgt til industrien. Hvorfor er disse anerkendte universiteter ikke selv gået videre med produktionen? De havde vel ikke ressourcer til at producere i høj skala,” skriver Judit Meszaros Jørgensen i en mail til Hæmatologisk Tidsskrift.

Drevet af lægernes entusiasme

Hun opponerer ligeledes imod Steen Werner Hansens udsagn om, at det uden videre er muligt at finde plads til at forske i udvikling af CAR-T-celleterapier i en travl hverdag.

”Jeg har personligt fået bevilget to måneder til at skrive en CAR T-celle protokol tilbage i 2020, men det har ikke været muligt at afvikle frikøbsdagene før nu på grund af manglende lægeressourcer på afdelingen. Og det er bestemt ikke en enestående situation på landets hæmatologiske afdelinger. Klinisk forskning bliver drevet af lægernes entusiasme – overvejende i fritiden. Det står i kontrast til, hvordan det foregår i flere andre lande, hvor klinisk forskning anses for at være en del af arbejdet for en overlæge, og der afsættes tid til det.”

CAR-T-celler fremstilles ved avanceret genmodificeringsteknologi, hvor selv de mindste ændringer i gen-konstruktet kan have væsentlig betydning for effekt og bivirkninger. Når akademisk forskning ikke kan erstatte en standardbehandling er det, ifølge Judit Meszaros Jørgensen, blandt andet fordi fremstillingen af CAR-T-produkter er en kompliceret proces, der kræver høj sikkerhed og meget avancerede laboratoriefaciliteter.

Danmark bliver fravalgt

”Der har været eksempler på CAR-T-produkter, der har udløst svære bivirkninger med dødsfald til følge hos de første patienter, hvorefter udviklingen blev stoppet. Produktionen kræver desuden et GMO-klassificeret laboratorie, høj sikkerhed i produktionen og meget kvalitetssikring. De leger med gener og modificerer vira, og det er ikke ufarligt. Så jo! Det er faktisk raketvidenskab – og så er det bestemt heller ikke billigt,” skriver Judit Meszaros Jørgensen.

”Forskningen finansieres af bevillinger, der skal søges hos forskningsfonde, hvor man konkurrerer med mange andre forskningsprojekter. Der er ikke nemt at få forskningsstøtte i den størrelsesorden og bevillingerne tidsbegrænsede.”

Judit Meszaros Jørgensen skriver, at man i DLG´s regi har arbejdet hård for at få firmainitierede kliniske CAR-T-protokoller til Danmark, men at den manglende erfaring med CAR T-cellebehandling herhjemme har gjort, at Danmark gentagne gange er blevet fravalgt efter feasibility undersøgelsen.

Det er ikke trivielt

I Danmark har der været flere initiativer til akademisk CAR-T-produktion. Danish Comprehensive Cancer Center (DCCC) etablerede i 2021 et nationalt CAR-T-netværk med det formål at styrke den nationale forskning på området. Og i regi af Centre for Cellular Immunotherapy of Haematological Cancer Odense (CITCO) og National Center for Cancer Immune Therapy (CCIT-DK) på Herlev Hospital er der for år tilbage blevet iværksat akademiske CAR-T-udviklings- og produktionsprogrammer, som for nylig er realiseret i en klinisk protokol (CCIT/Rigshospitalet), og yderligere én protokol forventes at blive åbnet i løbet af 2024 på CITCO.

Udviklingen af CAR-T-celler kan påbegyndes fra bunden med kloning af egne antistoffer, design og fremstilling af CAR, virus- og CAR-T-produktion og siden in-vitro studier og studier i dyremodeller, inden CAR-T-cellerne kan bringes frem til reel klinisk afprøvning. En anden vej til akademisk CAR-T produktion kan ske via køb af virusvektorer med ”indsat” CAR, som kan anvendes til at transfektere de lokalt høstede T-celler.

”Uanset hvilken vej, man vælger, kræver det, at der bliver etableret laboratoriefaciliteter, som skal myndighedsgodkendes til GMO/GMP-produktion, faglig knowhow, et omfattende ressourcetræk i forhold til myndighedsgodkendelse af ikke bare produktionsfaciliteter, men også den ultimative kliniske protokol og IMPD – foruden selvsagt finansiering. Det er bestemt ikke trivielt, som Steen Werner Hansen antyder,” skriver Thomas Stauffer Larsen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling X på Odense Universitetshospital i en mail til Hæmatologisk Tidsskrift.

Ikke et ’enten eller’

Thomas Stauffer Larsen har ligeledes været en markant stemme i CAR-T-debatten, og han har været involveret i etableringen af CITCO.

”Jeg mener, at der er lagt en ganske solid indsats i de akademiske CAR-T-bestræbelser i Danmark, og opgaven bliver løftet af et mindre antal ildsjæle i de akademiske miljøer. De er underlagt samme myndighedskrav som industrien på alle niveauer, og det til trods er man allerede lykkedes med at igangsætte et klinisk tidlig fase studie på CCIT/RH, som har rekrutteret patienter fra hele landet. Og vi vil lykkes med at igangsætte flere over tid, blandt andet i regi af CITCO,” skriver han.

Hvad man i de akademiske miljøer vil gøre på den anden side af et potentielt vellykket klinisk fase I/II-studie, når det kommer til skalerbarhed og ibrugtagning, er derimod ret usikkert på nuværende tidspunkt, skriver Thomas Stauffer Larsen.

”Vil man fra Regionernes side være villige til at investere massivt i udvidede laboratoriefaciliteter, personale og produktion? Det er for mig at se stadig et åbent spørgsmål. Jeg mener, at forskning og udvikling af akademiske CAR-T-celler og ibrugtagning af kommercielle produkter bør sameksistere i universitetshospitalsmiljøerne. Det er mest realistisk med et ”både og” snarere end en forestilling om ”enten eller”. Det sidste er i min optik en illusion inden for overskuelig fremtid.”

Ingen provokation

Nuværende formand for DLG, professor Tarec Christoffer El-Galaly fra Aalborg Universitetshospital, er mindre kritisk over for Steen Werner Hansens pointer.

”Jeg føler mig bestemt ikke provokeret af det, Steen Werner Hansen siger. Tværtimod har han helt ret, når han siger, at dette er et område, hvor vi på hospitalerne har mulighed for selv at spille en meget aktiv rolle. Man har i flere lande ganske udbredt brug af akademiske CAR-T-produkter, for eksempel i Spanien,” skriver Tarec Christoffer El-Galaly i en mail til Hæmatologisk Tidsskrift.

Han understreger dog, at det er lettere sagt end gjort.

”Min erfaring siger, at et skifte fra et akademisk setup til regulær produktion af CAR-T-celler udenfor videnskabelige studier vil være en udfordring for det akademiske miljø og for sundhedsvæsenet generelt. Der er meget at lære, og hvis man virkelig vil det, skal man investere massivt i udvikling af setup og faciliteter med fokus på implementering. Det vil være en stor national satsning – både økonomisk og organisatorisk.”

”Det vil nemlig sige, at vi i det offentlige skal underlægges samme kvalitetskrav, vi skal kunne sikre forsyningssikkerhed – så produktionen ikke stopper, hvis én siger op eller en anden er syg – og vi skal kunne dokumentere effekt og sikkerhed på niveau med det, der kræves af de kommercielle produkter. Det er en ambitiøs ide, men den er ikke urealistisk.”

Nødvendigt med tæt samarbejde

Tarec Christoffer El-Galaly vurderer, at det vil kræve en helt anden grad af finansiering og fokus på produktion, end man har været vant til i de akademiske miljøer. Desuden vil det være nødvendigt, at man i de fem regioner arbejder meget tæt sammen om et fælles setup således, at produktionen ikke foregår særskilt i de enkelte regioner. Det er ikke noget man som enkelt afdeling eller som en gruppe akademiske læger kan vælge at gennemføre uden stabil opbakning gennem lang tid fra regionerne som en samlet enhed, siger Tarec Christoffer El-Galaly. Arbejder man ikke tæt sammen, kan det hurtig blive en dyrere løsning, end at anvende kommercielle produkter, lyder det.   

”Jeg er også enig med Steen Werner Hansen i, at produkterne skal have en pris, vi bedre kan betale. Med mere konkurrence og flere patientgrupper, tror jeg på sigt, at det vil ske.”

Tarec Christoffer El-Galaly pointerer, at Medicinrådet står i en særdeles vanskelig situation, hvor rådet skal foretage svære prioriteringer.

”Som lymfomlæger taler vi en gruppes sag. Medicinrådet skal balancere det hele over andres behov. Det er slet ikke en nem opgave. Det anerkender jeg fuldt, og jeg er da også overbevist om, at deres arbejde har medvirket til lavere medicinpriser,” siger han.

”Det ændrer dog ikke på, at vi har haft et stort ønske om at få CAR-T-celleterapi tidligere på lige fod med nogle af vores nabolande. Og at vi mener, at det er en meget vigtig behandlingsmulighed for en gruppe patienter med lymfekræft – en behandling vi har fået lidt for sent.”

Onkologisk Tidsskrift udkommer senere i december med et printmagasin. Heri indgår et interview med Steen Werner Hansen, som er skrevet i anledning af, at han ved årsskiftet stopper som formand for Medicinrådet. I interviewet berør Steen Werner Hansen også CAR-T-debatten. Det vil kunne læses online umiddelbart efter udgivelsen af printmagasinet.