Hæmatologiske kræft­patienter har langt bedre respons på eksperimentel medicin end onkologiske

Halvdelen af de kræftpatienter, som bliver behandlet med lægemidler, der aldrig tidligere har været afprøvet i mennesker, har effekt af den eksperimentelle medicin. Responsraterne er imidlertid primært drevet af de hæmatologiske kræftpatienter, som langt hyppigere end de onkologiske opnår både partielle og komplette respons, viser tal fra Rigshospitalets Fase 1-enhed.

Mere viden om solide tumorers biologi og et større fokus på målrettet medicin vil forhåbentlig udligne forskellene fremadrettet, siger Fase 1-enhedens ledere.

”Det er jo ikke, fordi der sidder en form for farmaceutisk Vorherre og tænker: Behandlingerne skal have effekt på de hæmatologiske kræftsygdomme, men ikke på solide tumorer. Det er et spørgsmål om, at det er meget forskellige celletyper, vi har med at gøre.”

Sådan indleder Martin Hutchings, professor og leder af den hæmatologiske Fase 1-enhed på Rigshospitalet sit svar på, hvorfor hæmatologiske kræftpatienter har større gavn af eksperimentel medicin end onkologiske. Han har sammen med kollegaen Kristoffer Staal Rohrberg, der er leder af den onkologiske Fase 1-enhed, det overordnede ansvar for at sikre eksperimentelle behandlingstilbud til kræftpatienter, der enten har en meget sjælden kræftsygdom, eller som har været igennem al dokumenteret behandling.

Guddommelig indblanding eller ej, så taler tallene deres tydelig sprog. 

På Rigshospitalets Fase 1-enhed var der i perioden 2018 til 2020 i alt 231 kræftpatienter, som blev behandlet med helt nye lægemidler, der aldrig tidligere er afprøvet i mennesker. De indgik i såkaldte dosiseskalations-studier, hvor sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af forskellige doser af et lægemiddel blev testet med det formål at identificere laveste dosis, der gav den ønskede behandlingsmæssige effekt og med færrest mulige bivirkninger.

Hos omkring halvdelen af de behandlede patienter havde medicinen en effekt, og 8,5 procent af patienterne opnåede komplet respons (CR) på behandlingen, mens 17,4 procent opnåede partielt respons (PR). Betragtes responsraterne fordelt på de onkologiske og hæmatologiske kræftpatienter, tegner der sig imidlertid et klart billede af, at det er de hæmatologiske kræftpatienter, der har størst gavn af de eksperimentelle tilbud. I de tre år opnåede 23,4 procent af patienterne CR og 37,2 procent PR, mens ingen onkologiske patienter blev helt sygdomsfrie, og blot 6,1 procent fik et delvist respons på behandlingerne.

Ser man på patienter, som er i behandling i Fase 1-enheden med eksperimentel medicin, som er lidt længere i udviklingen, er der forsat en forskel i responsraterne. Men her ser tallene dog noget anderledes og mere positive ud – også for de onkologiske studier, konstaterer Kristoffer Staal Rohrberg.

Større kompleksitet

Ved et Grand Round-arrangement på Rigshospitalet i februar sidste år talte de to Fase 1-ledere om effekten af eksperimentelle behandlingstilbud med særlig fokus på bispecifikke antistoffer. Her lød den overordnede forklaring på den skitserede forskel i responsraterne, at det ”er mere kompliceret inden for onkologien.”

Kompleksiteten har mange facetter – nogle er mest hypotetiske, mens andre er relativt veldokumenterede. Én af de mest oplagte forklaringer på, at det er sværere at komme igennem med ny medicin til solide tumorer, er, at de targets, der i betydeligt omfang er udtrykt på overfladen af tumorcellerne, også i høj grad er udtrykt i det raske væv, som tumor er vokset ud fra. Det gør det til en vanskelig opgave at eliminere tumorcellerne uden samtidig at påføre patienten uacceptable bivirkninger.

”I onkologien kan vi ikke slå en hel cellelinje ud. Det kan man godt, når man behandler visse hæmatologiske sygdomme. Det gælder blandt andet lymfomer, hvor patienterne godt kan klare sig uden B-lymfocytter i den periode, hvor sygdommen behandles. Men hvis vi for eksempel behandlede en patient med tarmkræft ved at slå al tarmepitelet ihjel, så ville patienten dø efter meget kort tid,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

Hovedparten af de solide tumorer er karcinomer, hvilket vil sige, at de maligne celler stammer fra enten indre eller ydre epitel. Tumors slægtskab med det omgivende epitel betyder, at de overflademolekyler, som er til stede på tumorcellerne i en eller anden udstrækning, også er til stede på epitelet.

”De solide tumorer minder om de organer, de udspringer fra. Så hvis det lykkes at finde et meget effektivt lægemiddel målrettet et overflademolekyle på tumorcellerne, vil lægemidlet også angribe det raske epitel. Det er ikke på samme måde tilfældet med hæmatologiske kræftsygdomme, som i stor udstrækning stammer fra knoglemarven og lymfeknuderne,” siger Martin Hutchings.

Heterogenecitet spænder ben

En anden forklaring på de lavere responsrater blandt onkologiske patienter er de solide tumorers heterogene udtryk. I de heterogene tumorer kan de forskellige cellekloner have vidt forskellige biologiske og biokemiske egenskaber, og det har lige siden man begyndte at behandle kræft med klassisk kemoterapi vist sig at være en hindring for effekt. Når en heterogen tumor behandles med kemoterapi, vil celleklonerne typisk reagerer forskelligt på de enkelte cytostatika, og de resistente kloner vil blive tilbage i tumor efter endt behandling.   

”De solide tumorer er overordnet set mere anaplastiske – mere uensartede og længere væk fra de raske og velopdragne celler –, og når de udsættes for et eksternt pres i form af kemoterapi, muterer de let. Omvendt trives hæmatologiske celler godt som maligne celler, uden de behøver at blive lige så genetisk – og fænotypisk uordentlige. De er generelt mere forudsigelige og mindre mutationsparate end de solide tumorceller, og det betyder, at de er lettere at slå ned med kemoterapi,” siger Martin Hutchings.

Historien bekræfter Martin Hutchings udsagn. Hodgkin lymfom var den første kræftsygdom, som trods udbredt stadie viste sig at kunne helbredes med kemoterapi alene. Senere har man også vist, at det samme kan lade dig gøre med nogle non-Hodgkins lymfomer og udvalgte leukæmier. Generelt har kemoterapi bedre effekt i hæmatologiske sygdomme end i onkologiske. Inden for onkologi er testikelkræft undtagelsen, der bekræfter reglen, og den eneste sygdom, der i udbredt stadie kan helbredes med kemo­terapi alene.

I Fase 1-enheden spiller traditionel kemoterapi en minimal rolle, men de udfordringer, der knytter sig til de solide tumorers heterogene udtryk, har stor betydning for, hvorfor færre onkologiske patienter har respons på mere moderne lægemidler. 

Konstante targets

Det er i høj grad behandling med såkaldte small molecules og antistofbaseret immunterapi, som har drevet responsraterne i Fase 1-enheden. Og generelt set responderer hæmatologiske kræftpatienter markant bedre på begge typer behandling. For at opnå en overbevisende effekt med disse behandlinger, skal de syge celler være karakteriseret ved at have relativt konstant virkende og forudsigelige pathways intracellulært (small molecules) og ditto overflademolekyler (antistoffer). 

”Når en tumor har et meget uensartet udtryk, betyder det, at der vil være mange tumorceller, som ikke har de overfladeproteiner, som man forsøger at ramme med antistofferne. Og hvis ikke alle syge celler slås ihjel, vil sygdommen før eller siden komme tilbage,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

De store hæmatologiske sygdomme (lymfom og myelomatose) er kendetegnet ved tilstede­værelsen af nogle ret konstante overflademolekyler, som er til stede på stort set alle de syge celler.

”Det er en stor fordel, når vi taler behandling med antistoffer. Ydermere har vi den fordel, at molekylerne enten slet ikke – eller kun i mindre grad – er til stede på overfladen af celler i det raske væv. Eller også findes de i rask væv, som godt kan tåle at blive trykket i den periode, vi behandler,” siger Martin Hutchings.

Patienter med akut myeloid leukæmi (AML) er en undtagelse. Hos disse patienter er den syge ’modercelle’ tættere på en hæmatopoetisk stamcelle, der er afgørende for at opretholde en knoglemarvsfunktion. Så her støder man på de samme udfordringer, som ved solide tumorer, og det er endnu ikke lykkedes at targetere et molekyle på de syge cellers overflade, som ikke har haft uacceptable bivirkninger på den basale knoglemarvsfunktion.      

Checkpoint-hæmmere (PD-1- og PD-L1-antistoffer) er antistoffer, som virker ved at skabe generel aktivering af immunsystemet. Her er det omvendt en fordel for aktiveringspotentialet, hvis en tumor er hyper-muteret og meget heterogen i sit udtryk, da det øger chancen for at de aktiverede immunceller vil finde og slå de syge celler ihjel. Checkpoint-hæmmerne har de seneste knap ti år cementeret deres virkning i en lang række solide tumorer, mens revolutionen langt hen ad vejen er udeblevet inden for behandlingen af hæmatologisk kræft. Her er det stort set kun klassisk Hodgkins lymfom, der har solid effekt af checkpoint-hæmmere. 

Checkpoint-hæmmere anvendes hyppigt som tillæg i mange protokollerede studier i Fase 1-enheden, men ikke som monoterapi.

På jagt efter mål

Bispecifikke antistoffer er et klokkeklart eksempel, at det er muligt at komme igennem med og opnå endog meget flotte responsrater med antistofbaserede behandlinger i hæmatologien. Siden februar 2017 har Fase 1-enheden været involveret i afprøvningen af bispecifikke antistoffer. Enheden var det første site i verden til at give en patient behandling med det bispecifikke antistof glofitamab, og der har også foregået helt tidlige afprøvninger af søsterpræparatet epcoritamab. I dag er begge behandlinger både FDA- og EMA-godkendte til behandling af patienter med tilbagefald af B-cellelymfomer, og i Europa markedsføres præparaterne under handelsnavnene Columvi og Tepkinly. De er godkendt på baggrund af fase I/II-studier, der har demonstreret samlede responsrater på over 60 procent, og CR-rater på knap 40 procent.

En oversigt over de pågående studier i Fase 1-enheden viser, at netop bispecifikke antistoffer og behandlings-kombinationer med bispecifikke antistoffer fylder meget – også inden for onkologien.

”Vi er ikke lige så langt i afprøvningen af bispecifikke antistoffer i onkologien. Og hidtil har vi langt fra kunnet matche de responsrater, vi har set i hæmatologien. Ved de mest effektive bispecifikke onkologiske antistoffer ser vi partielle responsrater på omkring 20 procent,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

Der er, siger han, selvfølgelig den mulighed, at man inden for onkologien endnu ikke har identificeret de helt rigtige targets. Det kan ikke udelukkes.

”Men der er også den mulighed, at de solide tumorer er bedre til at undgå immun­systemet, fordi der foregår så meget i mikromiljøet rundt om tumor, som hæmmer immunreaktionerne. De hæmatologiske kræftformer cirkulerer rundt i blodet eller er i væv, der allerede er infiltreret af immunceller, og det må alt andet lige gøre det lettere at få medicinen til at virke dér, hvor den skal. Det gælder ikke kun de bispecifikke antistoffer, men de fleste former for medicin,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

For nuværende er der i Europa godkendt et enkelt T-celleengagerende lægemiddel til solide tumorer. Det hedder Kimmtrak (tebentafusp), og er indiceret til en subgruppe af patienter med ikke-resektabel eller metastatisk malignt uvealt melanom. Registreringsstudiet (IMCgp100-202) viste en lille forbedring i den progressionsfri overlevelse (PFS) for de patienter, der fik tebentafusp (3,3 måneder versus 2,9 måneder). Den samlede responsrate var dog lav med godt ti procent responders i tebentafusp-armen. Medicinrådet afviste behandlingen i marts sidste år med henvisningen til den høje pris og usikkerhed om  effekten for patienternes levetid.

Mere uforudsigeligt

I Fase 1-enheden afprøver man også behandling med målrettet kemoterapi (antistoflægemiddelkonjugater, ADC’er). ADC’er består af et monoklonalt antistof, et bioaktivt stof (ofte et cytotoksisk stof) og en strukturel komponent (linker), der binder de to andre dele sammen. Lægemidlernes struktur sikrer en specifik levering af det bioaktive stof til tumorcellen.

ADC’er er ligesom T-celleengagerende antistoffer og anden immunterapi afhængige af overflademolekyler på tumorcellen, hvorfor udfordringerne er sammenlignelige. Hvad angår bivirkninger kan immunterapien dog være lidt mere ”tricky”, siger Martin Hutchings.

”Balancen mellem target på syge og raske celler er afgørende ved både immunterapi og ADC’er, men vi kan nok tillade lidt mere on-target-off-tumor-effekt ved ADC’erne, da det er toxinet, der giver bivirkninger – og det kan vi bedre kontrollere.”

”Med immunterapi slipper du nogle helt andre kræfter løs, og det gør, at graden og typen af bivirkninger er mere uforudsigelige. Og bare en lille smule repræsentation af target i det raske væv er nok til at udløse en ret heftig immunologisk reaktion.”

Som eksempel herpå fremhæver Martin Hutchings CPRC5D; et target, der er repræsenteret på overfladen af myelomceller. Da man først identificerede target, var antagelsen, at det alene var til stede på myelomceller, men de patienter, som fik anti-CPRC5D-behandling, oplevede voldsom slimhinde- og hudpåvirkning, og fik ødelagt hår og negle. 

”Man fandt så ud af, at der var en minimal ekspression af CPRC5D i raskt væv – 100 eller måske 1.000 fold mindre end i myelomceller, men det er nok til at give denne her type bivirkninger. Det siger lidt om, hvad det er for kræfter, der er på spil,” siger Martin Hutchings.

Effektive overlevelsesmekanismer

Hvad angår behandling med small molecules (den sidste kategori af lægemidler, der bruges i Fase 1-enheden), er udfordringerne også til en vis grad sammenlignelige med de udfordringer, der gør sig gældende, når man taler antistofbaseret immunterapi. Small molecules er en samlebetegnelse for stoffer, der regulerer cellernes metabolisme, for eksempel tyrosinkinasehæmmere.

For lymfomer – og i vid udstrækning også myelomer – gælder det, at den syge celles overlevelsesmekanisme er afhængig af nogle veldefinerede genetisk bestemte pathways inde i cellen. Og derfor vil de lægemidler, som targeterer disse pathways, som regel have effekt hos en betydelig del af patienterne.

”Hæmatologi er traditionelt et laboratoriedrevet speciale. Det viser sig ved, at man har været meget effektive til at karakterisere de mekanismer, som driver sygdommene. I dag har vi nærmest flere subgrupper, end vi har patienter. Med det følger, at hvis man finder frem til en ’sandhed’ om biologien i de syge celler, så vil den være gældende for størstedelen af patienter i den pågældende subgruppe – og heraf de højere responsrater på targeteret medicin,” siger Martin Hutchings.

Sådan forholder det sig, ifølge Martin Hutchings, langt fra lige så hyppigt med de solide tumorer. Her vil det ret sjældent være sådan, at en samlet patientgruppe har effekt af en pathway-hæmmer, da cellerne i tumor jo typisk har et meget mere uensartet udtryk.

”Og selv når det lykkes at ramme en stor andel af de syge celler med et targeteret lægemiddel, vil den solide tumor ofte finde en anden måde at overleve. Det er de hæmatologiske maligne celler ikke lige så gode til.”

Et klassisk eksempel – og det eksempel, der typisk anvendes for at understrege effekten af small molecules i hæmatologien – er tyrosinkinasehæmmeren imatinib (og de efterfølgende generationer), der hæmmer det fusionsprotein (BCR-ABL), der driver progressionen af kronisk myeloid leukæmi (CML). Imatinib har radikalt ændret prog­nosen for patienter med kronisk myeloid leukæmi (CML) fra tidligere at være en uhelbredelig og meget dødelig sygdom til i dag at være en sygdom, som så godt som ingen patienter mister livet til.

”Imatinib er dét eksempel, vi trækker frem, når vi vil illustrere, hvordan basalforskning og personlig medicin går hånd i hånd. Det er dog sjældent, at small molecules er så succesfulde,” siger Martin Hutchings.

Håb for fremtiden

Hverken Martin Hutchings eller Kristoffer Staal Rohrberg mener, at det er givet, at de onkologiske patienter også i fremtiden vil have mindre gavn af de eksperimentelle tilbud i Fase 1-enheden. Udviklingen giver håb, og der pågår, ifølge Kristoffer Staal Rohr­berg, rigtig meget interessant forskning.

”Overordnet set tror jeg, at koden skal knækkes ved at indsamle mere viden om den enkelte patient – og så lære at anvende den viden på en intelligent måde. Så tror jeg, at vi kan komme rigtig langt,” siger han.

”Vi ser en hel del studier på onkologiske behandlinger med responsrater på omkring 20 procent. De failer, fordi responsen ikke er høj nok til godkendelse. Men sæt nu, at vi blev klogere på at udvælge lige netop de 20 procent af patienterne, som jo beviseligt har effekt af stofferne – så ville det begynde at rykke.”

Én intelligent strategi handler om at målrette lægemidler mod neoantigener på ovefladen af tumorcellerne. Det er antigener, som er blevet ændret eller tilpasset på en sådan måde, at de er unikke for tumoren.

”Vil man for alvor vil se gennembrud for de bispecifikke antistoffer og andre T-celleengagerende terapier til solide tumorer, så skal man formentlig udvikle behandlinger, der targeterer neoantigener, som er unikke for den enkelte patients tumor. Det er behandlinger, som vil være svære at kommercialisere, men de rummer nogle store terapeutiske potentialer,” siger Martin Hutchings.

Denne type behandlinger er allerede under udvikling. For eksempel pågår der aktuelt studier i KRAS-muteret kræft, hvor et eksperimentelt bispecifikt antistof er udviklet til at targetere neoantigener.

De skjulte proteiner

En anden strategi handler om at udforske og blive klogere på den ikke-kodende del af genomet. Det vil sige den del, der ikke bliver udtrykt som proteiner i de normale celler. Det ikke-kodende DNA stammer typisk fra vira, der er blevet integreret i genomet for mange millioner år siden. Tilsyneladende er der dele af det ikke-kodende DNA, som bliver udtrykt i kræftceller, og det rummer et rigtig interessant potentiale, siger Kristoffer Staal Rohrberg.

”Måske er det i virkeligheden her, vi skal lede – blandt de ’skjulte’ proteiner, vi ikke tror findes. Antagelsen er, at man ved at ramme de proteiner med lægemidler, specifikt kan slå sygdommen ned, samtidig med at man undgår at ramme det raske væv. Og det vil jo løse en del af de problemer, vi i dag står overfor.”

Udvikling handler, ifølge Kristoffer Staal Rohrberg, ikke kun om at opdage nye targets og udvikle helt nye typer af lægemidler. Det handler i mindst lige så høj grad om at lære at anvende de eksisterende lægemidler på en mere intelligent måde, så de når de patienter, som har størst gavn af dem. 

”Jeg har absolut stadig stor tiltro til de bispecifikke antistoffer – og nu får vi også snart trispecifikke antistoffer. Og også til ADC’erne – alene og i kombination – som heldigvis igen er blevet moderne, og som vi hos enkelte onkologiske patienter i Fase 1-enheden har set meget langvarige responser på. Og i samme boldgade sker der også spændende ting inden for udviklingen af radionukleid-behandlinger,” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

”I onkologien kan vi lære noget af hæmatologerne i forhold til at subgruppere og karakterisere de enkelte sygdomme langt bedre, end vi kan i dag – så vi i stadig større grad kan målrette behandlingerne til de patienter, som vi ved, vil have stor gavn af dem. Jeg er ikke stor tilhænger af at tro, men kan sige, at jeg håber, at vi vil se store fremskridt i årene, der kommer.”

Behandlinger i Fase 1-enheden

På Rigshospitalets Fase 1-enhed får kræftpatienterne behandling (eller kombinationsbehandlinger) med tre overordnede kategorier af lægemidler. Det drejer sig om immunterapi, målrettet kemoterapi (ADC’er) samt personlig medicin. Inden for hver enkelt kategori arbejdes der med:

Immunterapi

Nye immun-checkpoints, bispecifikke antistoffer eller fusionsproteiner, T-celleengagerende antistoffer og cellulære terapier. 

Målrettet kemoterapi (ADC’er)

Nye targets, nye payloads og nye linkers.

Personlig medicin

Nye targets, mere præcise lægemidler, bedre farmakokinetik, kombinationsbehandlinger og resistensmekanismer.

Hvem er Fase 1-patienterne?

Kræftpatienter, som kan tilbydes eksperimentel behandling i Fase 1-enheden, er patienter, der:

• Har en meget sjælden kræftsygdom, eller som har været igennem al dokumenteret behandling
• Har en forventet restlevetid på over 12 uger
• Har en ECOG-performancestatus 0-1 (eller 2), hvilket betyder, at de er oppe og aktive det meste af dagen
• Har en normal organfunktion
• Fraset deres kræftsygdom er raske

Artiklen blev først udgivet i Medicinske Tidsskrifters onkologiske og hæmatologiske magasin fra maj 2024.