Tarmmikrobiomet forudsiger respons på immunterapi

Den største undersøgelse til dato bekræfter sammenhængen mellem tarmmikrobiomet og respons på immunterapi mod moderrmærkekræft. Studiet belyser den potentielle indvirkning af god kost og tarmsundhed på overlevelseschancerne hos patienter, der får immunterapi.

Undersøgelsen, som er publiceret i Nature Medicine, sammensatte den hidtil største kohorte af patienter med melanom fra fem kliniske centre i Storbritannien, Holland og Spanien samt prøver af deres tarmmikrobiom. Forskerne gennemførte en storstilet metagenomisk undersøgelse (sekventering af tarmmikrobiomet) af sammenhængen mellem tarmmikrobiomets sammensætning og funktion og respons på immunterapi.

Resultaterne viser, at der er en kompleks sammenhæng, som involverer forskellige bakteriearter i forskellige patientkohorter. Tilstedeværelsen af ​især ​tre bakterietyper – Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. og Akkermansia muciniphila – synes at være forbundet med et bedre immunrespons, mens andre bakterietyper hænger sammen med et dårligere respons. Et yderligere fund var, at mikrobiomet er stærkt påvirket af patientens tilstand og kost.

”Tarmmikrobiomet er unikt, og ikke to mennesker har samme bakteriesammensætning, så det er forbavsende, at man faktisk finder et mønster. Men når man sammenligner på tværs af studier, kan man stadig ikke finde fællesnævneren – det er ikke de samme bakteriearter, der forudsiger responset. Selvom vi har at gøre med den største undersøgelse til dato, er der brug for flere undersøgelser med mange tusinde kræftpatienter, før vi ud fra tarmmikrobiomet med en stor grad af sandsynlighed kan forudsige, hvilke patienter der vil reagere positivt på immunterapi,” siger professor Oluf Borbye Pedersen fra Gentofte Hospital og Novo Nordisk Fondens Metabolismecenter ved Københavns Universitet. Han har læst forskningsartiklen, men er ikke selv involveret i studiet.

Det store gennembrud

Tarmmikrobiomet kan ændres gennem kostændringer, næste generation af probiotika og fæcestransplantation, og denne ændring modificerer mikrobiomets påvirkning af immunsystemet. Forståelse af mikrobiomets egenskaber kan gøre det muligt for klinikere at ændre en patients mikrobiom, før behandlingen påbegyndes eller efter behandlingssvigt. I dag reagerer færre end 50 procent af patienterne positivt på immunterapi mod melanom, så det er afgørende at finde metoder til at øge responsraten.

Oluf Borbye Pedersen forudsiger, at der vil gå mindst fem år, før man har tilstrækkeligt med data til at kunne give et pålideligt billede af sammenhængen mellem tarmmikrobiomet og immunterapirespons ved modermærkekræft. Men det vil ikke alene kunne ændre den kliniske praksis. Det store gennembrud sker først, når man med lodtrækningsbaserede behandlingsforsøg kan påvise en effekt, og den slags forsøg pågår allerede flere steder i verden.

”I lodtrækningsforsøgene giver man halvdelen af patienterne en cocktail af bakterier, som har vist sig at kunne forudsige et positivt respons på behandlingen, og så håber man, at det vil øge responsraten, så flere får gavn af immunterapien. Resultater af den type undersøgelse vil afgøre, om tarmbakterier kommer til at spille en vigtig rolle i behandlingen fremover,” mener Oluf Borbye Pedersen.

Fæcestransplantation kan blive fremtiden

Professor Inge Marie Svane, som leder Nationalt Center for Cancer Immunterapi på Herlev Hospital, har også læst studiet. Hun er heller ikke selv involveret i det.

”Resultaterne underbygger, at mikrobiomet spiller en rolle, men det viser også, at det er en meget kompleks rolle. Mikrobiomet påvirkes af mange forskellige faktorer, og det er meget svært at kontrollere, men der er formentlig en gruppe af patienter, som kan have gavn af en modificering af tarmmikrobiomet,” siger hun.

Inge Marie Svane forudsiger, at man i fremtiden vil benytte fæcestransplantation til melanompatienter med behandlingssvigt.

”Der er ingen grund til at fæcestransplantere alle melanompatienter up front, men det giver mening at gøre det med patienter med behandlingssvigt efter immunterapibehandling. Om vi når dertil afhænger af, om medicinalfirmaerne kaster sig ud i det. Teknologien findes allerede, men nogen skal stå for produktionen og distribueringen af fæcestransplantat, for det har vi ikke udstyret eller kapaciteten til på hospitalerne,” siger professoren.

Hun fremhæver et pilotstudie udgivet i Science, som viste, at man ved at transplantere fæces fra modermærkekræftpatienter, som opnåede respons med immunterapi, til behandlingsrefraktære patienter, førte til, at nogle af de refraktære patienter pludselig opnåede respons.

Selvom Inge Marie Svane er optimistisk, understreger hun, at implementering af fæcestransplantation i behandlingen ikke er uden forhindringer.

”Vi ved stadig ikke, hvilke bakteriesammensætninger, der fungerer, og hvordan man udvælger de patienter, som skal donere fæces. Eller om man i virkeligheden kan opnå det samme resultat ved for eksempel at give patienterne en fiberrig kost,” siger hun.

I december 2021 udkom et studie i Science, som viste, at fiberindhold i maden øger chancen for effekt af immunterapi ved modermærkekræft. Samtidig indikerede resultater fra samme studie, at indtag af probiotika er forbundet med dårligere respons på immunterapi.

”Det viser, at man skal være forsigtig med at manipulere mikrobiomet. Det er ikke bare én tarmbakterie, men bredden af bakterier og samspillet mellem dem, der er afgørende,” siger Inge Marie Svane.

”Man skal også være opmærksom på, at alle former for lægemidler påvirker tarmmikrobiomets sammensætning og funktion, og personer med cancer får alle mulige lægemidler oven i cancerterapien,” påpeger Oluf Borbye Pedersen.

En sund kost er også vigtig

Hvis man vil opnå en dyb forståelse af tarmmikrobiomets påvirkning af immunterapiresponset, er det nødvendigt med standardisering af indsamlings- og analysemetoderne, mener Oluf Borbye Pedersen.

”Der skal laves standardprocedurer for, hvordan man opsamler afføringsprøver og ekstraherer og analyserer DNA fra dem, så de bliver analyseret på samme måde overalt. Det kræver en stor, international koordinering af de metoder, man anvender. Derfor er det nødvendigt med internationale forskningskonsortier med støtte fra f.eks.  EU og NIH,” siger han.

Oluf Borbye Pedersen forventer, at modificering af tarmmikrobiomet  om fem til 10 år vil blive en del af den kliniske praksis ved behandling af modermærkekræft.

”Det har jeg stor tillid til og forhåbninger om, men det er formentlig ikke nok blot at give en cocktail med en håndfuld immunmodulerende bakterier eller foretage en fæcestransplantation. Det handler også om at spise en varieret og overvejende plantebaseret kost, som fremmer væksten af de sundhedsfremmende bakterier,” siger han.