Professor: Neoadjuverende immunterapi kan blive ny standard til stadium III melanom

ASCO:  Neoadjuverende Yervoy (ipilimumab, ipi) og Opdivo (nivolumab, nivo) forlænger den hændelsesfri overlevelse markant sammenlignet med den nuværende adjuverende behandlingsstrategi ved operabel makroskopisk stadium III melanom.

Det viser resultater af fase III-forsøget NADINA (abstract #LBA2), som blev præsenteret søndag på Plenary Session ved ASCO 2024.

Det er imponerende resultater, som nok vil ændre praksis, mener professor og overlæge Inge Marie Svane, som dog savner overlevelsesresultater.

”Vi har ventet i spænding på resultaterne, og det er meget flotte tal for hændelsesfri overlevelse med en hazard ratio på 0,32 og en meget lav p-værdi. Jeg er dog lidt frustreret over, at vi fortsat mangler overlevelsesresultater,” siger hun.

På trods af de manglende overlevelsesresultater forventer Inge Marie Svane, at neoadjuverende ipi-nivo bliver ny standard.

”Der er stadig ikke publiceret overlevelsesresultater på adjuverende pembrolizumab/nivolumab, som er vores nuværende standardbehandling, så overlevelsesresultater er ikke nødvendigvis et krav, for at behandlingen bliver godkendt. Med resultaterne af NADINA tyder det på, at den neoadjuverende tilgang er signifikant bedre end den adjuverende,” siger Inge Marie Svane, som i øvrigt kan oplyse, at flere lande allerede har taget den neoadjuverende immunterapi i brug på baggrund af tidlige data.

Det viser resultaterne

I NADINA blev 423 patienter med operabel makroskopisk stadium III melanom randomiseret til at modtage enten to serier neoadjuverende ipi-nivo efterfulgt af lymfeknudedissektion, eller lymfeknudedissektion efterfulgt af 12 serier adjuverende nivo. Hvis patienter i ipi-nivo armen ikke opnåede ’major pathological response’ (MPR), fik de adjuverende nivo eller dabrafenib plus trametinib afhængig af BRAF-status. Det primære endepunkt var hændelsesfri overlevelse (EFS), defineret som tid til progression, tilbagefald eller død grundet melanom eller behandling.

Ved data cutoff 12. januar 2024 og med en median opfølgning på 9,9 måneder var der signifikant færre hændelser i den neoadjuverende arm sammenlignet med den adjuverende arm (28 versus 72 hændelser). Hazard ratio (HR) var 0,32 (99,9% CI 0,15-0,66, p<0,0001), og de estimerede 12-måneders EFS-rater var henholdsvis 83,7 procent (99,9% CI 73,8-94,8) og 57,2 procent (99,9% CI 45,1-72,6).

I undergruppen af patienter med BRAF-mutation var de estimerede EFS-rater 83,5 procent i den neoadjuverende arm og 52,1 procent i den adjuverende arm. For BRAF-wildtype patienter var EFS-raterne henholdsvis 83,9 procent og 62,4 procent.

Resultaterne viser også, at 58,0 procent af patienterne i den neoadjuverende arm opnåede MPR, og 8,0 procent opnåede patologisk partial respons (pPR), mens 26,4 procent ikke fik respons, og 2,4 procent progredierede før operationen. Der er endnu ikke data på de sidste 5,2 procent.

I studiet fik alle deltagerne fjernet lymfeknuder – uanset respons på den neoadjuverende immunterapi. Mindre studier har dog indikeret, at operationen muligvis kan undgås, hvis patienterne opnår tilstrækkelig respons af den neoadjuverende immunterapi.

”På sigt ville det være rigtig godt, hvis man kan vise, at patienter med MPR ikke behøver at blive opereret. Der er jo rigtig mange bivirkninger og senfølger forbundet med at fjerne lymfeknuder, så hvis man kan skåne patienterne for det, er det et stort fremskridt. Så ville vi kunne tilbyde patienterne en behandling, som er markant bedre, end den vi kan tilbyde i dag,” siger Inge Marie Svane.

Det immunologiske rationale

Det er ikke så overraskende, forklarer Inge Marie Svane, at neoadjuverende immunterapi tilsyneladende giver bedre resultater end adjuverende immunterapi.

Den immunologiske forklaring er, at lymfeknuderne allerede har reageret på det primære melanom, hvorfor der i lymfeknuderne ligger immunceller, som kan genkende tumorceller. Det er disse immunceller, man booster med immunterapi.

Med den nuværende behandlingstilgang, hvor man først fjerner lymfeknuderne og derefter giver immunterapi, har man samtidig fjernet nogle af de immunceller, man gerne vil booste med immunterapien. Derfor giver det ifølge Inge Marie Svane god mening at booste immuncellerne i lymfeknuderne, før lymfeknuderne fjernes.

”Når man aktiverer immuncellerne, forlader de lymfeknuden for at lede efter cancer, så man får gavn af dem, fremfor blot at skære dem væk,” siger hun.

Øget toksicitet

Ulempen ved at give kombinations-immunterapi up front er toksiciteten. I NADINA opstod der grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger hos 29,7 procent af patienterne i den neoadjuverende arm og 14,7 procent i den adjuverende arm. Én patient i den adjuverende arm døde som følge af behandlingsrelateret interstitiel lungesygdom.

”Det er jo en betydelig forskel på toksiciteten med dobbelt så mange alvorlige bivirkninger, og det er altid udfordringen, når vi giver forebyggende behandling. En del af patienterne var jo blevet helbredt af operationen alene, og dem giver man en meget toksisk behandling, som de egentlig ikke havde brug for. Men vi er blevet bedre til at håndtere bivirkningerne, og hvis man virkelig vinder meget på effekten, er det acceptabelt med den øgede toksicitet,” siger Inge Marie Svane.

Hun påpeger, at man i NADINA faktisk har færre bivirkninger end forventet ved ipi-nivo-kombinationen. Ipi-nivo er standard-førstelinjebehandling af metastatisk melanom, og i den setting oplever cirka 50 procent af patienterne grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger. I NADINA var andelen som bekendt kun 29,7 procent, og det kan ifølge Inge Marie Svane tilskrives, at man har vendt doseringen. Normalt gives ipi i en høj dosering og nivo i en lav dosering, og det er den høje ipi-dosis, som typisk medfører alvorlige bivirkning. Men i NADINA er dosering altså omvendt.

”Tidligere forsøg har vist, at det godt kan betale sig, men vi kender selvfølgelig ikke den langsigtede effekt af at vende doseringen,” siger Inge Marie Svane.

Hun påpeger også, at en anden ulempe ved at give ipi-nivo up front er, at man dermed ikke kan tilbyde den, hvis patienterne progredierer til metastatisk sygdom.

”Vi kan ofte få god effekt af ipi-nivo, når patienterne får tilbagefald efter adjuverende PD-1-hæmmer, men den mulighed har vi formentlig ikke, når ipi-nivo er ’brugt’ i den neoadjuverende situation. Det store ubesvarede spørgsmål er, om det samlede sygdomsforløb og livslængden ved de to behandlingstilgange adskiller sig fra hinanden. Det ved vi stadig ikke.”