CheckMate 9DW bekræfter potentialet ved dobbelt-immunterapi i første linje til avanceret leverkræft

ASCO:  Patienter med ubehandlet ikke-resektabel hepatocellulært karcinom (HCC) vinder godt tre måneders ekstra levetid (OS), når de får Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) frem for en tyrosinkinasehæmmer (TKI). Det viser de første data fra CheckMate 9DW-studiet, som er det andet nyere fase III-studie, der demonstrerer overbevisende effekt af dobbelt-immunterapi i første linje.

De første resultater fra CheckMate 9DW blev præsenteret som et LBA ved en oral session på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde i begyndelsen af juni (abstract #LBA4008).

Det er anden gang inden for ret få år, at et større fase III-studie viser potentiale ved behandling med dobbelt-immunterapi i første linje til patienter med HCC. Første gang var med HIMALAY-studiet i 2022, som viste en OS-gevinst på 2,7 måneder ved behandling med Imjudo (tremelimumab) plus Imfinzi (durvalumab) versus en TKI, og som førte til en FDA-godkendelse i oktober samme år. Og nu bekræfter de første data fra CheckMate 9DW den positive effekt af dobbelt-immunterapi på OS. Patienterne vinder 3,1 måneders ekstra levetid ved behandling med nivolumab plus ipilimumab (nivo+ipi) frem for en TKI.

I abstractet konkluderes det, at data understøtter nivo+ipi som mulig ny førstelinjebehandling til HCC. Det er Morten Ladekarl, professor på Onkologisk Afdeling ved Aalborg Universitetshospital, enig i. 

”Resultaterne bekræfter, at frontlinjebehandling med dobbelt-immunterapi løfter overlevelsen for patienter med avanceret HCC, som er i rigtig god almen tilstand. Selvom overlevelsesgevinsten er beskeden, så er der flere ting, der taler for, at dobbelt-immunterapi er en god strategi. Blandt andet har tidligere studier vist, at immunterapi til HCC øger frekvensen af langtidsoverlevere betydeligt,” siger han.

Danske patienter med HCC har endnu ikke adgang til dobbelt-immunterapi i første linje, da behandling med tremelimumab plus durvalumab fortsat ikke er vurderet i Medicinrådet. Vurderingen er igangværende, men rådet oplyser ikke, hvornår anbefalingen forventes at ligge klar.

Forældet komparator

I CheckMate 9DW blev 668 patienter med ubehandlet HCC randomiseret til nivo+ipi (n=335) eller investigators valg af lenvatinib eller sorafenib (n=333). Behandlingerne blev givet indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toxicitet. Nivolumab blev maksimalt administreret i to år. Patienterne havde en Child-Pugh score på 5 til 6 og en ECOG performancestatus på 0 til 1. Studiets primære endepunkt var samlet overlevelse (OS), mens sekundære endepunkter inkluderede objektiv responsrate (ORR) og varighed af respons (DoR).

Efter en median opfølgningstid på 35,2 måneder (26,8-48,9) var den mediane OS 23,7 måneder med nivo+ipi, mens den var 20,6 måneder med lenvatinib/sorafenib (HR=0,79; 95% CI 0,65-0,96; p=0,0180) med respektive 24-måneders OS-rater (95% CI) på 49 procent (44-55) versus 39 procent (34-45). ORR var højere med nivo+ipi (36 procent) end lenvatinib/sorafenib (13 procent; p<0,0001). Komplet respons (CR) blev observeret hos syv procent af patienterne i nivo+ipi-armen og to procent i lenvatinib/sorafenib-armen. Den mediane DoR var henholdsvis 30,4 måneder og 12,9 måneder.

Siden juni 2021 har danske patienter med HCC haft adgang til behandling med immunterapi (atezolizumab) plus bevacizumab i første linje. Morten Ladekarl håber og tror, at behandlingerne med dobbelt-immunterapi kan supplere denne strategi.

”Jeg sætter min lid til, at danske patienter får mulighed for at vælge dobbelt-immunterapi som alternativ til atezolizumab og bevacizumab i første linje – for patienter, som ikke tåler bevacizumab, er der især meget at vinde. Der er en del af vores patienter med avanceret HCC, som har risiko for livstruende blødninger, og denne gruppe vil eksempelvis være oplagte kandidater til dobbelt-immunterapi,” siger han.

I CheckMate 9DW er behandling med nivo+ipi ikke sammenlignet med den behandling, der aktuelt anbefales som førstelinje standard herhjemme (atezolizumab plus bevacizumab). Jævnfør den kliniske retningslinje for hepatocellulært karcinom kan sorafenib/lenvatinib anvendes som alternativ til atezolizumab og bevacizumab i første linje, og sorafenib og lenvatinib (og regorafenib) kan anvendes i anden og tredje linje hos patienter med bevaret leverfunktion.  

”CheckMate 9DW er startet op før, at atezolizumab og bevacizumab blev etableret som foretrukken standardbehandling til avanceret HCC. Det betyder, at vi i princippet ikke ved, om nivo+ipi-kombinationen performer bedre end atezolizumab og bevacizumab. Det er en svaghed ved studiet. Men for patienter, der ikke tåler bevacizumab, vil dobbelt-immunterapi under alle omstændigheder være relevant at overveje,” siger Morten Ladekarl.

Han tilføjer, at det er værd at bemærke, at de inkluderede patienter i CheckMate 9DW er kraftigt selekterede. Median-OS hos patienterne i TKI-armen ligger på over 20 måneder. I tidligere studier har den typisk ligget på mellem 13 og 14 måneder.   

De rigtige knapper

I CheckMate 9DW oplevede 41 procent af patienterne i nivo+ipi-armen grad 3/4 bivirkninger, og 13 procent måtte afbryde behandlingen grundet bivirkninger. I lenvatinib/sorafenib-armen fik 42 procent bivirkninger, og 6 procent måtte afbryde behandlingen. Ifølge Morten Ladekarl taler bivirkningsprofilen til fordel for dobbelt-immunterapi.

”Det er min oplevelse, at patienterne ofte er meget påvirkede af de bivirkninger, de får af TKI’erne. TKI’er giver kroniske bivirkninger i form af nedsat funktionsniveau, træthed, diarré og udslæt gennem hele forløbet. Bivirkninger til immunterapi er meget milde hos de fleste patienter – det er mere et ”enten - eller”. Hvis ipilimumab reduceres i dosis, som i dette studie, så tolererer de fleste patienter kombinationsbehandlingen ret godt,” siger han.

Morten Ladekarl er overbevist om, at immunterapi (og herunder dobbelt-immunterapi) kommer til at være grundstenen i fremtidens behandling af de fleste typer leverkræft. Leverkræft er en kræftsygdom, der i høj grad skyldes kronisk inflammation (oftest enten alkohol- eller virusbetinget), hvilket betyder, at der er teoretisk basis for, at en aktivering af immunsystemet kan udnyttes i behandlingsøjemed. Men før immunterapi for alvor kan få et gennembrud er det nødvendigt at blive i stand til at selektere patienterne upfront ud fra nogle selektive markører, siger Morten Ladekarl.

”Vi ved, at nogle af vores patienter bliver langtidsoverlevere på immunterapi. Opfølgningsdata fra HIMALAY viste for eksempel, at der var ti procentpoint flere patienter i live efter fire år i tremelimumab-durvalumab-armen end i kontrolarmen. Men problemet er, at vi ikke ved, hvem disse patienter er. Vi mangler i den grad solide prædiktive markører, der kan finde langtids-respondere forud for opstart af en behandling.”

”Og så skal man måske trykke på nogle andre immun-checkpoints. Der foregår i dag flere interessante studier, hvor man arbejder med at hæmme andre immun-checkpoints end PD1 og PDL1, for eksempel LAG-3. Den nuværende dobbelte immunterapi giver nok en lille smule på overlevelsen, men der er potentielt mulighed for at vinde rigtig meget mere, hvis man får trykket på de rigtige knapper.”