Nyt studie bekræfter potentialet ved at kombinere TACE med systemisk terapi ved ikke-resektabel HCC

ESMO:  Patienter med ikke-resektabel hepatocellulært karcinom (uHCC), der kandiderer til transarteriel embolisering (TACE), opnår en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS), når de får lagt Lenvima (lenvatinib) og Keytruda (pembrolizumab) oveni behandlingen med TACE. Det er en virkelig interessant ny strategi, siger læge Marianne Feen Rønjom. 

Resultaterne for kombinationsbehandlingen stammer fra den første interimanalyse fra fase III-studiet LEAP-012, som netop er blevet præsenteret ved den første præsidentielle session ved det europæiske kræftselskab ESMO’s årsmøde (abstract #LBA3).

I knap 20 år har TACE været standardbehandling til patienter med uHCC i intermediært stadie. TACE er ikke en kurativ strategi, og det fleste patienter ender før eller siden med at progrediere. Men en ny strategi, hvor TACE kombineres med immunterapi samt et targeteret lægemiddel lader til at rykke ved effekten. Tidligere i år rapporterede fase III-studiet EMERALD-1 data, der viste, at TACE plus Imfinzi (durvalumab) og bevacizumab forbedrede PFS signifikant sammenlignet med TACE plus durvalumab eller TACE alene. De data blev mødt med stor begejstring hos danske onkologer. Og nu bekræfter data fra LEAP-012 så strategiens potentiale.

Med en median tid fra randomisering til data-cutoff på 25,6 måneder var den mediane PFS 14,6 måneder for patienter behandlet med TACE plus pembrolizumab og lenvatinib versus 10 måneder for patienter, der fik TACE alene (HR=0,66; 95% CI 0,51-0,84; p=0,0002 [tærskel for signifikans p=0,025].

”Det er meget spændende data. Patienter med HCC i intermediært stadie har en høj tilbagefaldsrate, så det er glædeligt, at vi nu begynder at få data på behandlingskombinationer, der tilsyneladende kan ændre ved det,” siger Marianne Feen Rønjom, læge på Afdeling for Kræftbehandling ved Herlev-Gentofte Hospital. 

”LEAP-012 er det andet studie inden for kort tid, som viser effekt på PFS ved tillæg af systemisk behandling til TACE. Det er en interessant ny strategi. Hidtil har vi inden for HCC haft en skarp opdeling af lokalbehandling og systemisk behandling, så det er et nybrud, at vi nu begynder at tænke i at kombinere de to ting.” 

Umodne overlevelsesdata 

I LEAP-012 blev 480 patienter med intermediær-stadie uHCC, som ikke var kandidater til kurativ behandling, randomiseret til lenvatinib 8/12 mg og pembrolizumab 400 mg hver sjette uge plus TACE administreret efter en præspecificeret modalitet eller placebo plus TACE. Lenvatinib og pembrolizumab blev administreret i to år eller indtil uacceptabel toksicitet.

Patienterne i studiet havde HCC lokaliseret til leveren uden makrovaskulær invasion, de havde ikke tidligere modtaget systemisk behandling for HCC, og de havde ECOG PS 0-1 og Child-Pugh A. De blev stratificeret efter AFP (≤400 versus >400 ng/mL), ECOG PS (0 versus 1) ALBI (1 versus 2 eller 3) og tumorbyrde.

På tidspunktet for data-cutoff var data for samlet overlevelse (OS) ikke modne, og tærsklen for signifikans (p=0,025) var endnu ikke mødt (HR=0,80; 95% CI 0,57-1,11; p=0,0867).

”TACE er i sig selv en livforlængende – men ikke en kurativ behandling. Det bliver interessant at se, om det er muligt at rykke betydeligt ved overlevelsen, når TACE kombineres med systemisk behandling. Det håber vi selvfølgelig, men det er endnu for tidligt at sige noget kvalificeret om,” siger Marianne Feen Rønjom. 

I en artikel udgivet af ESMO udtaler professor Lorenza Rimassa fra Humanitas University og IRCCS Humanitas Research Hospital i Milano sig også om de umodne OS data.

”Patienter i TACE-armen vil modtage systemisk behandling efter progression, og derfor er OS-data muligvis ikke positive selv med en længere opfølgning, men studiet viste en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring af PFS og en tidlig tendens til forbedring af OS i kombinationsarmen,” siger hun.

Forskel i bivirkninger

Ligesom det endnu ikke er muligt at forholde sig til den mulige samlede overlevelsesgevinst ved TACE plus lenvatinib og pembrolizumab, er det, ifølge Marianne Feen Rønjom, endnu også for tidligt at sige noget om, hvorvidt den kombinationsstrategi, der er anvendt i LEAP-012 er bedre end den, der er anvendt i EMERALD-1 – eller omvendt.

”Vi har brug for flere data, heriblandt mere viden om behandlingernes toksicitetsprofiler. I EMERALD-1 så vi for eksempel data på, hvor mange patienter, som måtte afbryde behandlingerne grundet bivirkninger, både ophør af det ene stof og begge stoffer (24,7 procent red.). I LEAP-012 har vi for nuværende kun data på seponering af både lenvatinib og pembrolizumab (8,4 procent red.), mens data for ophør af et af stofferne endnu ikke foreligger,” siger hun. 

I LEAP-012 forekom grad 3-5 behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) hos 73,0 procent af patienterne i kombinationsarmen versus 31,5 procent i kontrolarmen. Den markante forskel i forekomsten bekymrer ikke Marianne Feen Rønjom.

”Det var bivirkninger, vi måtte forvente at se. Vi så for eksempel mange tilfælde af grad 3 hypertension i den eksperimentelle arm. Det er en forventelig bivirkning – og en bivirkning, vi er vant til at håndtere. Og det er i overensstemmelse med, hvad der er rapporteret i tidligere studier med de to lægemidler. Men når det er sagt, så afventer jeg med spænding flere detaljer om toksicitetsprofilen.”

Forskellige stadier

Pembrolizumab plus lenvatinib har i et tidligere fase III-studie, LEAP-002, vist sig at være en aktiv kombination i HCC, men uden signifikant effekt på OS. I LEAP-002 blev pembrolizumab plus lenvatinib undersøgt overfor lenvatinib alene hos patienter med avanceret HCC. Primæranalysen nåede ikke sit co-primære endepunkt for OS og PFS. Median OS for pembrolizumab plus lenvatinib var 21,2 måneder versus 19 måneder med lenvatinib alene (HR=0,84; 95% CI 0,71-1,00), mens median PFS var henholdsvis 8,2 måneder og 8 måneder (HR=0,87; 95% CI 0,73-1,02).

Onkologisk Tidsskrift: Får OS-data fra LEAP-002-studiet dig til at tvivle på, om LEAP-012-studiet møder sit OS-endepunkt?

”Det er et godt spørgsmål. Det bliver spændende at se, om TACE vil bidrage til at øge effekten af behandlingen, herunder specielt kombinationen af TACE og immunterapi. Det kan LEAP-012-studiet være med til at gøre os klogere på, men det kræver, som tidligere nævnt, længere tids opfølgning for at få retvisende svar på,” siger Marianne Feen Rønjom.

Professor Lorenza Rimassa forholder sig også til betydningen af data fra LEAP-002. Hun forventer ikke, at de vil påvirke den fremtidige brug af lenvatinib plus pembrolizumab-kombinationen hos patienter med tidligere stadier af HCC, da den systemiske behandling har vist aktivitet i kombination med TACE i intermediær-stadie HCC i LEAP-012.

"HCC-stadierne er meget forskellige, så det er svært at forudsige aktiviteten af ​​et regime fra et stadium til et andet, men jeg tror, ​​at behandling af tidligere sygdomsstadier vil adskille sig fra den for fremskreden HCC," udtaler hun.

TACE er en behandling, der administreres lokalt i leveren. Der gives både intra-arteriel behandling med kemoterapi (doxorubicin) og samtidig mindskes blodforsyningen til tumor. TACE administreres hos patienter, hvis sygdom er lokal, men alligevel for avanceret til at kunne fjernes ved kirurgi eller brænding.