Ny ALK-inhibitor viser imponerende CNS-data – men får ikke nødvendigvis den store betydning

WCLC: Den nye tyrosinkinasehæmmer (TKI) iruplinalkib (WX-0593) viser i et nyt studie signifikante overlevelsesfordele sammenlignet med med TKI'en Xalkori (crizotinib) i patienter med fremskreden og metastatisk ALK+ og ALK TKI-naiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Resultaterne stammer fra fase III-studiet INSPIRE (abstract #OA03.05), der blev præsenteret søndag ved den globale lungekræftskongres WCLC, der foregår i Singapore fra den 9. til 12. september.

I interim analysen blev der observeret en median forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) på 13 måneder i iruplinalkib-armen (27,70 vs. 14,62 måneder, (HR=0,344 [98.02% [CI], 0,226-0,523]; p<0,0001) og en forhøjet objektiv responsrate. 

“De data er på linje med andre ALK-hæmmere, som har vist sig at være mere potente end crizotinib. Vi ser dog her, at crizotinib har en lidt højere PFS, end hvad vi har set i tidligere studier. Det er gode data for, at Iruplinalkib er et potent stof. Det overraskende er dog de intrakranielle responsrater, der er imponerende,” siger Edyta Maria Urbanska, lungeonkolog på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling.

INSPIRE er et åbent og randomiseret studie, der inkluderede i alt 292 patienter med ALK+, stadium IIIB/IV NSCLC og ALK TKI-naiv, som blev behandlet med iruplinalkib eller crizotinib. 

Store forskelle i CNS-respons

De overraskende data er, ifølge Edyta Maria Urbanska, PFS (IRC-vurderet) hos deltagere med baseline metastaser i centralnervesystemet (CNS), som modtog iruplinalkib. Her var PFS 21,95 måneder (95 % CI, 18,23-NE) med iruplinalkib versus 11,01 måneder (95 % CI, 7,46-14,72) med crizotinib (HR=0,242; 95 % CI, 0,119-0,493; P < 0,0001). Hos dem uden CNS-metastaser ved baseline var PFS henholdsvis 28,32 måneder og 16,46 måneder.

Derudover blev der også set en forbedring af intrakraniel objektiv responsrate (iORR), som blev IRC-vurderet til 93 procent med iruplinalkib mod 89,3 procent med crizotinib.

“Det er meget store forskelle, og det er meget imponerende. Særligt for iORR, som vi ikke før har set så højt et repons for,” siger Edyta Maria Urbanska.

“Det lader til, at iruplinalkib afviger fra de andre ALK-hæmmere ved at have et større intrakranielt respons, og det er meget flot og interessant.”

Endnu en hæmmer i rækken

På trods af de imponerende CNS-rater og en tolerabel bivirkningsprofil, som minder om den set ved andre ALK-hæmmere, vil iruplinalkib ikke nødvendigvis buldrer ind i de danske behandlingslinjer, vurderer Edyta Maria Urbanska.

En af de største udfordringer ved det nye studie er, at komparator-armen crizotinib ikke anvendes som førstelinje valg herhjemme, hvor man i stedet anvender alectinib, brigatinib og lorlatinib.

“Behandlingen kan potentielt komme til Danmark, men vi ved ikke, om den er bedre eller på linje med vores nuværende standardbehandlinger. Det betragtes som endnu en ALK-hæmmer i rækken - og er ikke et stort nyt gennembrud,” siger hun og peger samtidig på, at data fra studiet primært er fra en asiatisk kohorte.

En ALK-hæmmer, der inducerer et større intrakranielt respons og har en effekt på hjernemetastaser, bliver i højere grad relevant i takt med, at der kommer mere viden om, præcis hvilke subgrupper der vil have gavn af behandlingen.

“Vi skal først blive endnu klogere på, hvem der har mest gavn af behandlingen. I 2023 er det for lidt at sige, at en patient har ALK+ NSCLC, vi har også brug for at vide, om der er andre ALK-alterationer og fusionspartnere, og her kommer det nye studie til kort,” siger Edyta Maria Urbanska.

I studiet har forskergruppen eksempelvis ikke foretaget next generation sekvensering (NGS) eller opdelt patienterne efter de forskellige partnere, der findes som undergrupper til ALK+ lungekræft.

"En anden udfordring er, at 61 af deltagerne tidligere havde modtaget kemoterapi, og det kan sløre billedet," siger Edyta Maria Urbanska. 

Om INSPIRE-studiet 

På tidspunktet for data cutoff var 71 patienter stadig i behandling med iruplinalkib, og 28 patienter fik stadig crizotinib. Af de 72 patienter, der ophørte med iruplinalkib, var den mest almindelige årsag til seponering radiologisk sygdomsprogression (n = 53), efterfulgt af intolerance (n = 9), patientabstinens (n = 4), død (n = 4) og klinisk sygdomsprogression (n = 2).

Medianopfølgningen for PFS af IRC var 23,98 måneder for iruplinalkib og 24,54 måneder for crizotinib. Mediantiden til objektiv respons (ORR) var 1,84 måneder i både undersøgelsesarmen og kontrolarmen. Den mediane varighed af respons (DOR) med iruplinalkib var 26,78 måneder (95% CI, 25,79-NE) versus 12,88 måneder (95% CI, 10,97-14,72) med crizotinib.

Forekomsten af ​​grad 3/4 bivirkninger (AE'er) var 58,7 procent for iruplinalkib og 55,0 procent for crizotinib. Den mest almindelige grad 3/4 AE for iruplinalkib var hypertension.

Iruplinalkib er en ALK og ROS1-tyrosinkinasehæmmer (TKI), som tidligere i et fase II studie har vist klinisk forbedringer hos patienter med fremskreden ALK+ NSCLC patienter, hvis sygdom har udviklet sig efter crizotinib-behandling.