Overlæger efter imponerende CROWN-resultater: Vi skal se head-to-head studier med TKI’er

I CROWN-studiet viser tyrosinkinasehæmmeren (TKI) Lorviqua (lorlatinib) hidtil uset effekt mod uhelbredelig ALK+ ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Ifølge Medicinrådets gældende lægemiddelrekommandation skal lorlatinib dog først vælges efter to andre TKI’er. Overlæger efterlyser head-to-head-studier, som skal afgøre forskellen, mens patienter vil have lorlatinib frem i linjerne allerede nu.

"De nye data (fra CROWN-studiet, red.) er uhørt exceptionelle. Det er derfor moralsk uforsvarligt at basere førstelinjebehandlingen på pris frem for disse overbevisende resultater. Denne prisfokuserede tilgang prioriterer omkostninger over patienters velbefindende og kompromitterer potentielt behandlingsresultaterne," siger Irfan Gilani, formand for patientforeningen ALK+.

Han fortsætter:

"På længere sigt kan de billigere præparater ende med at blive mere omkostningstunge på grund af progression og deraf følgende udgifter til strålebehandling, kirurgi, sygemeldinger med videre. Vi forventer derfor, at Medicinrådet vil lave deres vejledning (lægemiddelrekommandation, red.) om."

Medicinrådet har klinisk ligestillet Alunbriq (brigatinib), lorlatinib og Alecensa (alectinib) i deres seneste lægemiddelrekommandation, men fordi lorlatinib er dyrere, er lægemidlet placeret efter de to andre TKI’er. Når man sammenholder resultaterne fra studierne ALTA-1L og CROWN, hvor henholdsvis brigatinib og lorlatinib afprøves mod den ældre TKI crizotinib, så synes effektforskellen på lægemidlerne dog ret markant.

Efter fem års opfølgning har tredjevalget lorlatinib endnu ikke nået median progressionsfri overlevelse (PFS) (64,3-ikke nået). Hvorimod førstevalget brigatinib har en median PFS på cirka 30 måneder efter en median opfølgning på cirka 40 måneder.

Vi mangler head-to-head studier

Jens Benn Sørensen, overlæge på Rigshospitalets kræftafdeling, er imponeret over de nye CROWN-resultater, som førte til langstrakte klapsalver på kræftkongressen ASCO 2024. Men han mener stadig, at evidensen mangler for at afgøre, om lorlatinib rent faktisk er bedre end alectinib og brigatinib.

”Vi er ikke vant til at se så lang overlevelse hos denne patientgruppe, som vi ser med lorlatinib. Og der går lang tid, inden patienterne får hjernemetastaser, hvilket er stort problem for denne sygdom. Men vi har brug for studier, som sammenligner behandlingerne med hinanden, hvis vi skal afgøre, hvilket lægemiddel, der er det bedre,” siger han.

Samme dom fældes af Peter Meldgaard, overlæge på Onkologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital.

”Det er rigtigt, at det er ret unikt, at lorlatinib-gruppen ikke når en median PFS på fem år. Men der kan være alle mulige forskelle mellem populationerne – inklusionen, måden centrene har stillet diagnose og så videre – som spiller ind på resultatet. Det holder ikke at sammenligne på tværs af studier, selvom effektforskellen på overfladen synes stor,” siger Peter Meldgaard.

Lorlatinib opnår ikke sit fulde potentiale

Det potentielle problem ved at behandle med lorlatinib efter behandling med to andre TKI’er, er, at patienterne kan have opbygget en resistens, som gør lorlatinib mindre effektiv. I hvert fald ser Peter Meldgaard sjældent den store effekt af lorlatinib i klinikken, siger han.

”CROWN-studiet tester behandlingen i førstelinje, og det er rigtigt vigtigt, tror jeg. For når vi giver lorlatinib i anden eller tredje linje i klinikken, så ser vi ikke så langvarige responser,” siger Peter Meldgaard.

Lorlatinib har også en markant bivirkningsprofil, som skal vejes op mod den potentielle mereffekt, som lorlatininb kunne have som førstelinjebehandling, pointerer han.

”Nogle af vores patienter får svære kognitive påvirkninger af behandlingen. Det skal tages med i ligningen, hvis man skal konkludere, at lorlatinib er den bedre behandling,” siger Peter Meldgaard.

Jens Benn Sørensen er enig i, at bivirkningerne er mere udtalte og problematiske for lorlatinib. Alligevel ville han dog gerne have behandlingen som førstevalg. 

”Hvis jeg var stillet frit til at vælge, ville jeg vælge at starte behandlingen med lorlatinib. Bivirkningerne er tungere, men det er opvejet af den tydelige effekt. Men jeg vil gerne understrege, at vi strengt taget ikke ved, hvilken behandling der klarer sig bedst, for vi har ikke de data, og det head-to-head-studie som vi har brug for, og som vi kunne tænke os,” siger Jens Benn Sørensen.