Skuffende OS-data fra TROPION-Lung01 sår tvivl om ADC’ernes potentiale inden for NSCLC

WCLC:  Det er skuffende, og vi bliver nok nødt til at skrue ned for forventningerne til antistoflægemiddelkonjugater (ADC) inden for behandlingen af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), siger overlæge Jon Lykkegaard Andersen efter at have set de endelige data for samlet overlevelse fra fase III-studiet TROPION-Lung01.

TROPION-Lung01 har tidligere rapporteret resultater for progressionsfri overlevelse (PFS), og her sås det, at patienter med tidligere behandlet avanceret NSCLC opnåede signifikant længere PFS med Dato-DXd end med docetaxel (HR=0,75; 95% CI 0,62-0,91: P=0,004). Forbedringen af PFS kunne imidlertid ikke konverteres til en forbedring af OS. Det viser de endelige OS-data fra TROPION-Lung01, som netop er blevet præsenteret på verdenskongressen for lungekræft WCLC 2024 (abstract #OA08.03.).

”Studiet viser ingen forskel i OS mellem de to arme. Det er selvfølgelig skuffende, men vi havde nok heller ikke gjort os de største forhåbninger om en markant OS-gevinst efter at have set PFS-data. De var signifikante, men i så lille en grad, at man må spørge sig selv, om det var klinisk meningsfuldt. Jeg føler mig ret sikker på, at det her aldrig bliver en behandling, som danske patienter får adgang til,” siger Jon Lykkegaard Andersen, overlæge på Onkologisk Afdeling ved Herlev-Gentofte Hospital.

Ved data-cutoff var den mediane followup 23,1 måneder i begge arme. Den mediane OS var 12,9 måneder (95% CI 11,0-13,9) med Dato-DXd versus 11,8 måneder (95% CI 10,1-12,8) med docetaxel (HR=0,94; 95% CI 0,78-1,14; P=0,53) i det samlede datasæt.

”Efter at have set, hvordan ADC’erne performer i brystkræft, så havde vi nok håbet på, at stofferne også ville vise sig at virke markant bedre end konventionel kemoterapi inden for lungekræft. Men det lader til, at det nok er sværere at opnå effekt inden for lungekræft. Jeg tror, at vi er nødt til at sænke vores forventninger til ADC’erne,” siger Jon Lykkegaard Andersen. 

En forlænget sommerferie

I TROPION-Lung01 blev 604 patienter med tidligere behandlet avanceret NSCLC (stadie IIIB, IIIC eller IV) randomiseret 1:1 til Dato-DXd 6 mg/kg (n=299) eller docetaxel 75 mg/m2  (n=305) Q3W. Patienterne havde ECOG PS 0-1, og de havde ikke fået docetaxel forud for inklusion. De blev stratificeret efter histologi, geografi, mutationsstatus og anti-PD-(L)1 antistof inkluderet i seneste linje. Baseline-karakteristika var balancerede imellem de to arme. Det primære dobbelte endepunkt var PFS og OS, mens sikkerhed udgjorde et sekundært endepunkt. Forskerne havde på forhånd defineret subgruppeanalyser af PFS og OS baseret på histologi.

I det fulde datasæt kunne der ikke observeres en betydende forskel i OS i de to arme, men median OS var numerisk længere i den præspecificerede subgruppe med adenokarcinom (14,6 måneder (95% CI 12,4-16,0) med Dato-DXd versus 12,3 måneder (95% CI 10,7-14,0) med docetaxel (HR=0,84; 95% CI 0,68-1,05). 

Under præsentationen af studiet konkluderede studiets førsteforfatter Jacob Sands, lungeonkolog ved Dana-Farber Cancer Institute i Boston, at data understøttede Dato-DXd som en potentiel ny behandlingsmulighed for NSCLC-patienter med adenokarcinomer.

Jon Lykkegaard Andersen er lidt mere forbeholden i sin analyse af resultaterne.

”Der er måske et signal inden for subgruppen af patienter med adenokarcinomer, men selv dér er det altså en relativ lille effekt. Vi taler om, at patienterne vinder en forlænget sommerferie – og det er måske lige beskedent nok til at begynde at diskutere, om noget skal være ny standardbehandling,” siger han.

De hyppigst forekommende behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) med Dato-DXd var mundbetændelse (47 procent versus 16 procent med docetaxel) og kvalme (34 procent versus 17 procent med docetaxel). De mest almindelige TRAEs med docetaxel var pletskaldethed (35 procent versus 32 procent med Dato-DXd) og neutropeni (26 procent versus 5 procent med Dato-DXd). 

Grad ≥3 TRAEs og bivirkninger associeret med stop af behandling forekom hyppigere med docetaxel end med Dato-DXd (henholdsvis 42 procent versus 26 procent og 12 procent versus 8 procent).

Kan ikke stå alene

Selvom ADC’erne formentlig ikke bliver de nye blockbuster-præparater, som lungeonkologerne havde håbet på, så har de ikke udspillet deres rolle, vurderer Jon Lykkegaard Andersen.

”Vi skal finde de patienter, som har gavn af ADC’erne. For de patienter er der; det er jeg slet ikke i tvivl om. Så næste skridt – som allerede er godt i gang – handler om at identificere biomarkører, der er nemme for patologerne at identificere og lette for onkologerne at anvende i en klinisk hverdag. Og så skal vi indstille os på, at ADC’erne nok ikke bliver en behandling for de mange, men et tilbud til nogle definerede subgrupper af patienter, som har god effekt af dem,” siger han.  

ADC’er undersøges inden for andre indikationer og i andre settings. For eksempel undersøges ADC’erne som ny behandlingsmulighed til patienter med småcellet lungekræft, og her ser de foreløbige fase II-data lovende ud. Og så bliver den næste bølge studier, som undersøger ADC’er i kombination med andre lægemidler og behandlingsregimer med kendte virkningsmekanismer. 

”Som monoterapi er ADC’ernes aktivitet umiddelbart ikke høj nok i ikke-småcellet lungekræft, men vi kan jo håbe på, at der er noget at vinde ved at kombinere stofferne med andre velkendte behandlinger,” siger Jon Lykkegaard Andersen.

”Det er dog altid en lille smule bekymrende, når et stof ikke kan stå alene. Med checkpoint-hæmmerne så vi, at de var bedre end de tidligere standardbehandlinger som monoterapi – og så virkede de endnu bedre, når de blev kombineret med kemoterapi. Dér er vi ikke med ADC’erne.”