TKI plus MET-hæmmer forbedrer ORR i første linje ved EGFR- og MET-muteret fremskreden NSCLC

WCLC:  Førstelinjebehandling med EGFR-TKI’en Tagrisso (osimertinib) kombineret med MET-hæmmeren savolitinib forbedrer responsraten (ORR) sammenlignet med osimertinib alene hos patienter med nydiagnosticeret EGFR- og MET-muteret fremskreden NSCLC.

Det viser resultater af det kinesiske fase II-forsøg FLOWERS, som blev præsenteret på Presidential Symposium ved verdenskongressen for lungekræft WCLC 2024 (abstract #PL04.10.).

FLOWERS inkluderede 44 patienter, som blev randomiseret til enten osimertinib monoterapi (80 mg dagligt) eller kombinationen af osimertinib og savolitinib (300 mg to gange dagligt). Inklusionskriterierne var blandt andet EGFR-mutation og MET-mutation, defineret som enten MET-overekspression (IHC 3+ i ≥75% af tumorcellerne) eller MET-amplifikation bekræftet af FISH-undersøgelse. 

Efter en median opfølgning på 8,2 måneder var den objektive responsrate (ORR) signifikant højere i armen, der fik kombinationsterapi (90,5 procent; 95% CI 69,6-98,8), sammenlignet med gruppen, der fik osimertinib alene (60,9 procent; 95% CI 38,5-80,3). 

Data for progressionsfri overlevelse (PFS) var umodne, men de indikerede en PFS-fordel for kombinationsarmen, som opnåede en median PFS på 19,6 måneder (10,2 - ikke evaluerbar) mod 9,3 måneder (7,4 - ikke evaluerbar) i monoterapiarmen.

Resultaterne fik forskerne bag studiet til at konkludere, at kombinationsterapien kan blive en ny mulighed i første linje:

”Osimertinib i kombination med savolitinib demonstrerede en håndterbar sikkerhedsprofil, og med disse resultater har behandlingen potentiale til at blive en ny førstelinjemulighed for patienter, der ikke responderer godt på EGFR-TKI-terapi," udtaler Jin-Ji Yang, som præsenterede studiet på WCLC, i en pressemeddelelse. Han er professor på Guangdong Lung Cancer Institute i Kina. 

Atypisk studiepopulation

Så optimistisk var Paul K. Paik fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center ikke. Han var inviteret til at kommentere studiet efter præsentationen, og han understregede, at studiet er svært at sammenligne med andre førstelinjeforsøg, blandt andet fordi patientpopulationen i det kinesiske forsøg dårligt kan sammenlignes med populationerne i andre førstelinjestudier. 

Typisk har man nemlig først afprøvet behandling med MET-hæmmer i senere linjer hos patienter, der er progredieret på TKI, fordi MET-amplifikation er årsag til en betydelig del af TKI-resistensmekanismerne. Eksempelvis ses det i FLAURA-studiet, som undersøgte osimertinib over for standard EGFR-TKI’erne gefitinib og erlotinib, at MET-amplifikation var den mest udbredte erhvervede resistensmekanisme i osimertinib-armen, idet den opstod hos 16 procent af patienterne. 

Kombinationen af osimertinib og savolitinib er tidligere afprøvet i anden linje i fase 1b-studiet TATTON, hvor den blev givet til patienter, som var progredieret på tredjegenerations-TKI. Her resulterede kombinationsbehandlingen i en ORR på 33 procent, en PFS på 5,5 måneder og varighed af respons (DoR) på 9,5 måneder. Men det er en ny strategi at give kombinationen upfront til behandlingsnaive EGFR- og MET-muterede patienter med fremskreden NSCLC, og det er blandt andet derfor, at det kinesiske forsøg er svært at sammenligne med andre førstelinjeforsøg, pointerede Paul K. Paik. 

Han påpegede også, at der er meget begrænsede data på forekomsten af samtidig EGFR-mutation og MET-amplifikation eller MET-overekspression hos patienter med nydiagnosticeret fremskreden NSCLC. De begrænsede data indikerer imidlertid, at det er en sjældenhed, hvorfor det formentlig er en meget lille gruppe af patienter, som potentielt kan have gavn af kombinationsterapien i første linje. Paul K. Paik nævnte blandt andet et kinesisk studie fra 2022, som inkluderede over 4.000 behandlingsnaive patienter med fremskreden NSCLC, hvoraf kun 2,7 procent havde samtidig EGFR-mutation og MET-overekspression. 

Flere alvorlige bivirkninger

Bivirkningsprofilen i FLOWERS-studiet viste en betydelig forskel på de to behandlingsarme, idet 17,4 procent i monoterapiarmen og 57,1 procent af patienterne i kombinationsarmen oplevede grad ≥3 bivirkninger. 

De mest almindelige bivirkninger (alle grader) i monoterapiarmen var diarré (56,5 procent), udslæt (52,2 procent) og kløe (43,5 procent), mens de mest almindelige bivirkninger i kombinationsarmen var udslæt (52,4 procent), trombocytopeni (52,4 procent) og perifert ødem (42,9 procent).