Langtidsdata manifesterer potentialet ved immunterapi til fremskreden mave-spiserørskræft

ASCO GI: Længere opfølgningsdata fra to store fase III-studier bekræfter, at patienter med avanceret mave- og spiserørskræft opnår en overlevelsesgevinst (OS), når de får immunterapi i første linje. Studierne underbygger fortællingen om, at behandlingen af mave- og spiserørskræft nu for alvor er på vej ind i en ny tidsalder.

Indtil for nylig har kemoterapi udgjort grundpillen i behandlingen af lokalavanceret og dissemineret mave- og spiserørskræft, men de seneste knap tre år har immunterapi fortsat vundet mere og mere indpas på området. De positive immunterapistudier har skabt nyt håb og en voksende optimisme inden for et felt, hvor udviklingen ellers længe har stået i stampe.

Opdaterede data fra to fase III-studier, der blev fremlagt på det amerikanske kræftkselskab ASCO’s gastrointestinale kræftsymposium ASCO GI understøtter den efterhånden veletablerede fortælling om, at immunterapi repræsenterer et længe ventet fremskridt for patienter med avanceret mave- og spiserørskræft. Det drejer sig om treårsdata fra CheckMate 649-studiet (abstract #291), og 29-måneders data fra CheckMate 648-studiet (abstract #290).

”Immunterapi er et kæmpe fremskridt for patienter med fremskreden mave- og spiserørskræft. De opfølgende data fra CheckMate 648 og 649 viser, at der er en pæn gevinst at hente, både hvad angår medianoverlevelse og Hazard Ratio (HR, red.). Når jeg ser på OS-kurverne, tør jeg godt begynde at håbe, at vi – når vi får endnu længere opfølgning – vil se, at en andel af patienterne bliver langtidsoverlevere, ligesom vi har set det inden for andre immunterapifølsomme sygdomme. Det havde jeg ikke turde håbe for bare få år siden,” siger Morten Mau-Sørensen, overlæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Rigshospitalet.

Patienter med mave- og spiserørskræft er en kompleks gruppe med en dårlig langtidsoverlevelse. For patienter med metastatisk sygdom er femårsoverlevelsen mellem nul og fem procent, hvorfor nye onkologiske behandlingsalternativer til disse patienter har været efterspurgt længe.

Afventer femårsdata med spænding

I slutoktober sidste år godkendte Medicinrådet Opdivo (nivolumab) i kombination med kemoterapi i første linje til behandling af patienter med fremskredent HER2-negativ adenokarcinom i mave- og spiserørskræft. Behandlingen blev godkendt på baggrund af toårsdata fra CheckMate 649, der viste, at patienterne levede længere, når de fik nivolumab plus kemoterapi frem for kemoterapi alene. Den største overlevelsesgevinst sås ikke overraskende hos subgruppen af PD-L1-positive patienter  (14,4 (95% CI, 13,1–16,2) versus 11,1 (95% CI, 10,0-12,1) måneder; HR: 0,70 (95% CI, 0,61–0,81)). I Danmark er behandlingen alene godkendt til denne gruppe.

De opdaterede treårsdata fra studiet bekræfter den OS-gevinst, der blev observeret ved to år, og der ses kun beskedne justeringer i den samlede population.  

”Det er bekræftende at se, at konklusionerne fra de tidligere datarapporteringer holder. Der er ikke noget, der vil rokke ved Medicinrådets beslutning. Det må være det vigtigste budskab. Treårsdata har i min optik ikke i sig selv den helt store nyhedsværdi. Dér, hvor det for alvor bliver spændende, er som nævnt, når studiet om nogle år rapporterer femårsdata. For her får vi at se, om der indfinder sig et plateau på kurven,” siger Morten Mau-Sørensen.

Han forventer, at det vil være patienter med en høj PD-L1-ekspression og andre gode prognostiske faktorer såsom begrænset tumorbyrde og få metastatiske sites, der har potentiale til at blive langtidsoverlevere på immunterapi.  

CheckMate-649 er et randomiseret, globalt fase III-studie. Det inkluderede 1581 behandlingsnaive patienter med metastatisk mavekræft (GC), gastro-øsopfageal kræft (GEJC) eller adenokarcinom i spiserøret (EAC). Patienterne var HER2-negative, og 60 procent havde PD-L1 kombineret positiv score (CPS) ≥ 5. Patienterne blev randomiseret til nivolumab (360 mg Q3W eller 240 mg Q2W) plus kemoterapi (XELOX Q3W eller FOLFOX Q2W), nivolumab + Yervoy (ipilimumab) eller kemoterapi alene. De præsenterede treårsdata inkluderede ikke data om patienterne i nivo-ipi-armen.

De primære endepunkter for nivolumab plus kemoterapi versus kemoterapi var OS og progressionfri overlevelse (PFS) i patienter, hvis tumorer udtrykte PD-L1 CPS ≥ 5. Det sekundære endepunkt var OS i patienter med PD-L1 CPS ≥ 1 samt i den samlede population.

Selektion er essentielt

De opdaterede data fra CheckMate 648 bekræfter, ifølge Morten Mau-Sørensen, ligeledes tidligere afrapporteringer. Studiet er designet som et randomiseret trearmsstudie, der undersøger effekten af henholdsvis nivolumab plus kemoterapi, nivolumab plus ipilimumab og kemoterapi alene i første linje til patienter med fremskreden planocellulær spiserørskræft.

Ved 13-måneders follow-up demonstrerede data en samlet OS-gevinst i de to immunterapi-arme. Den mediane OS var 13,2 måneder i nivolumab plus kemoterapi-armen, 12,8 måneder i nivolumab plus ipilimumab-armen og 10,7 måneder i kemoterapiarmen. Blandt patienter med et PD-L1-udtryk ≥ én procent var OS-gevinsten endnu højere ved behandling med immunterapi.

De opdaterede 29-måneders data fra den samlede patientpopulation viser, at den mediane OS var 12,8 måneder i nivolumab plus kemoterapi-armen, 12,7 måneder dobbelt immunterapi-armen og 10,7 måneder i kemoterapi-armen. For patienter med et PD-L1-udtryk ≥ én procent var tallene henholdsvis 15,0 måneder, 13,1 måneder og 9,1 måneder.  

Umiddelbart kan det se ud som om, at OS-gevinsterne i dobbelt immunterapi- og nivolumab plus kemoterapi-armen er sammenlignelige. Men helt så enkelt er det ikke, siger Morten Mau-Sørensen.

”I dobbeltimmunterapi-armen krydser OS-kurverne, hvilket indikerer, at en lille andel af patienterne bliver langtidsoverlevere på behandlingen. Til gengæld ser det ud som om, at nogle patienter dør, inden effekten af immunterapien sætter ind. Det billede kender vi fra andre kræftsygdomme. Vi skal tænke os grundigt om, når vi selekterer patienterne. Data indikerer, at hvis vi har patienter, der er truet på den korte bane, så er det en god ide at give dem immunterapi plus kemoterapi for at opnå, at effekten indtræffer hurtigt.”

Peger på en klasseeffekt

Morten Mau-Sørensen ønsker ikke at udtale sig om, hvorvidt det er sandsynligt, at Medicinrådet vil anbefale nivolumab plus kemoterapi til førstelinjebehandling af planocellulært karcinom i spiserør med PD-L1 ≥ 1 procent. Ansøgningen er aktuelt er under behandling i Medicinrådet. Han understreger dog, at data fra CheckMate 648 er flotte - patientgruppen taget i betragtning - og at der efterhånden er tilstrækkelig dokumentation til, at man kan tale om en klasseeffekt.

”Medicinrådet har allerede godkendt en anden checkpointhæmmer (pembrolizumab red.) sammen med kemoterapi til patienter med avanceret planocellulær spiserørskræft med CPS mere end 10. Så vi har altså nu to immunterapier med nogenlunde sammen virkningsmekanisme, der har vist solid effekt i patientgruppen. Det taler ind i, at der er en klasseeffekt. Og det er et stærkt argument for, at vi har fat i noget rigtigt her,” siger Morten Mau-Sørensen.      

CheckMate 648 er det andet studie til dato, der alene har inkluderet patienter med planocellulær spiserørskræft. Det første studie var fase III-studiet ATTRACTION 3, som sammenlignede effekten af nivolumab monoterapi med kemoterapi upfront til samme patientgruppe. Studiet viste en marginal OS-gevinst til fordel for nivolumab. På baggrund af disse data besluttede man at undersøge effekten af nivolumab i kombination med henholdsvis kemoterapi og ipilimumab.

CheckMate-648 er et randomiseret fase III-studie. Det inkluderede 970 behandlingsnaive patienter med inoperabel, recidiverende eller metastatisk planocellulær spiserørskræft. De blev randomiseret 1:1:1 til nivolumab (240 mg Q2W) plus kemoterapi (fluorouracil plus cisplatin Q4W), nivolumab (3 mg/kg Q2W) plus ipilimumab (1 mg/kg Q6W) eller kemoterapi alene. Studiets primære endepunkter var OS og PFS vurderet ved blindet uafhængig central gennemgang (BICR) i både den samlede patientpopulation og blandt patienter med PD-L1-ekspression ≥ én procent. CheckMate-648 har haft dansk deltagelse.