Stivarga kan komme til at spille en rolle i tredje linje mod refraktær mave- og spiserørskræft

ASCO GI: Stivarga (regorafenib) øger den samlede overlevelse hos patienter med avanceret refraktær mave- og spiserørskræft, som har fået minimum to tidligere behandlinger. Effekten er ikke slående, men tyrosinkinasehæmmeren kan måske komme til at spille en rolle for udvalgte patientgrupper eller i kombination med andre lægemidler.

Patienter med avanceret refraktær mave- og spiserørskræft har begrænsede muligheder for effektiv behandling efter anden linje. Regorafenib har i et tidligere randomiseret fase II-studie (INTEGRATE) vist sig at forlænge den progressionsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med placebo. De nye data fra det opfølgende fase III-studie INTEGRATE IIa, som blev præsenteret som late breaking abstract ved det amerikanske kræftselskab ASCO’s gastrointestinale kræftsymposium ASCO GI 2023, viser, at tyrosinkinasehæmmeren (TKI) også har positiv effekt på patientgruppens samlede overlevelse (OS) (abstract #LBA294).

Data viser, at regorafenib løftede den samlede overlevelse fra 4,0 måneder til 4,5 måneder.

”Effekten er ikke slående, men den er der. Regorafenib virker blandt andet ved at hæmme angiogenesen. Kliniske studier på andre angiogenesehæmmere har også vist, at denne type præparater har effekt i avanceret mave- og spiserørskræft. Studiet bekræfter altså, at angiogenesehæmning har effekt på den samlede overlevelse i de sene linjer – om end den er begrænset,” siger Morten Mau-Sørensen, overlæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Rigshospitalet.

”Der er umiddelbart noget at bygge videre på. Enten ved at kombinere angiogenesehæmmerne med andre typer af lægemidler, for eksempel immunterapi. Eller ved at blive skarpe på at udvælge den subgruppe af patienter, som har særlig gavn af angiogenesehæmning.”

Tvivl om godkendelse

INTEGRATE IIa er et dobbeltblindet placebokontrolleret fase III-studie, der undersøger regorafenib plus best supportive care (BSC) overfor placebob plus BSC. Studiet har inkluderet 251 patienter med lokalavanceret/metastatisk mave- og spiserørskræft i perioden oktober 2016 til september 2021. Patienterne har fået minimum to tidligere behandlinger. De blev randomiseret 2:1 til regorafenib plus BSC eller placebo plus BSC.

Studiets primære endepunkt var samlet overlevelse (OS) i den samlede studiepopulation, mens OS i den asiatiske subpopulation (n=157) var et vigtigt sekundært endepunkt. PFS, objektiv responsrate, sikkerhed og livskvalitet var ligeledes sekundære endepunkter.   

Efter 238 events viser data, at OS for den samlede studiepopulation var 4,5 måneder i regorafenib-armen og 4,0 måneder i placebo-armen (HR 0,70 (95% CI 0,53-0,92); P=0,011) med en 12-måneders overlevelse på henholdsvis 19 procent og seks procent. En pooled OS-analyse, hvor data fra fase II-studiet INTEGRATE blev inkluderet, viste en større forskel i OS de to armen imellem; 5,0 måneder versus 4,1 måneder (HR 0,69 (95% CI 0,56-0,87); P=0.001). Den mediane PFS i regorafenib-armen var 1,8 måneder og 1,6 måneder i placebo-armen (HR 0,52 (95% CI 0,40-0,69); P= < 0,0001).

Toksiciteten ved regorafenib var sammenlignelig med tidligere observationer, lyder det i abstractet.

”Det er svært at sige, om de foreliggende data er overbevisende nok til at føre til en godkendelse i Medicinrådet. Jeg tvivler på det. Min erfaring med regorafenib fra andre kræftformer, blandt andet kolonkræft, er, at stoffet er associeret med en del bivirkninger. Så jeg føler mig ikke overbevist om, at den relativt lille effekt kan opveje den toksicitet, patienterne kommer til at skulle døje med,” siger Morten Mau-Sørensen.  

Enhertu har stort potentiale

Der er ikke foretaget særlig mange studier på tredjelinjebehandling til patienter med fremskreden refraktær mave- og spiserørskræft, og de studier, der foreligger, er ikke videre imponerende. Man har blandt andet forsøgt at behandle patientgruppen med Lonsurf (trifluridin/tipiracil). Data faldt ud til fordel for trifluridin/tipiracil, men effekten var ikke overbevisende nok til, at Medicinrådet kunne anbefale behandlingen.

Morten Mau-Sørensen mener, at strategien i de sene linjer må være at selektere patienterne og målrette lægemidlerne mod den enkelte patients særlige tumorkarakteristika. Det har for eksempel vist sig at være en farbar vej for de 15-20 procent af patienterne som er HER2-positive, siger han.

”Her har vi set, at det HER2-rettede antistoflægemiddelkonjugat Enhertu (trastuzumab deruxtecan) har formået at forlænge den HER2-positive subgruppes samlede overlevelse med hele fire måneder. Det er de færreste lægemidler, der kan det i tredje linje i dissemineret mave- og spiserørskræft. Så det er rigtig interessant.”

Morten Mau-Sørensen peger på EGFR, som et andet target, der kunne være interessant at udforske.