Flere PARP-hæmmere viser effekt i 1.linje mod metastatisk prostatakræft uanset mutationer

ASCO-GU: PARP-hæmmere kombineret med et nyt antiandrogent lægemiddel ser ud til at have betydelig effekt i første linje mod metastatisk kastrationsresistent prostatakræft uanset HRR-defekt sammenlignet med standardbehandlingen.

Det viser det nye fase III-studie TALAPRO-2 samt opdaterede resultater fra PROpel, som blev præsenteret på den amerikanske kræftkongres ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2023.

Fase III-studierne viser til sammen et potentiale for PARP-hæmmere og en ’new hormonal agent’ (NHA) i første linje mod metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC), vurderer Andreas Røder, overlæge og leder af Copenhagen Prostate Cancer Center på Rigshospitalet samt professor i urologi på Københavns Universitet. 

Særligt det nye fase III-studie TALAPRO-2 (abstract #LBA17) har været længe ventet, fortæller han. 

”TALAPRO-2 har været ventet som målestok op imod resultaterne fra MAGNITUDE og PROpel-studierne. Vi begynder nu at have et klart billede af, at PARP-inhibitorer har en synergistisk effekt i kombination med new hormonal agents,” siger Andreas Røder efter at have set resultaterne. 

I TALAPRO-2 øgede PARP-hæmmeren talazoparib i kombination med NHA’en enzalutamid radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS) med 37 procent sammenlignet med enzalutamid alene for den samlede patientpopulation (n=805). 

Effekt uanset HRR-defekt

TALAPRO-2 underbygger dét, som analyser af PROpel-studiet tidligere har vist: at der er en betydelig effekt ved at kombinere en PARP-hæmmer med en NHA i første linje, men også at der genfindes betydelig effekt hos mCRPC-patienterne, uanset om de har defekt homolog rekombinationsreparation (HRR) eller ej. En HRR-defekt tæller blandt andet mutation i BRCA1/2-generne, som PARP-hæmmere indvirker på. 

Patienter med mCRPC og HRR-defekt ser dog også ud til at have større effekt af en PARPi+NHA-kombination. Resultaterne fra TALAPRO-2 viser, at: 

• For gruppen af mænd med HRR-defekt var rPFS 54 procent bedre i talazoparib+enzalutamid-armen sammenlignet med placebo+enzalutamid-armen (HR, 0,46; 95% CI, 0,30–0,70; P< 0,001).
• For gruppen af mænd uden HRR-defekt – vurderet ved tumorbiopsi – var rPFS 34 procent bedre for talazoparib+enzalutamid-armen sammenlignet med placebo+enzalutamid-armen (HR 0,66; 95% CI, 0,49–0,91; P= 0,009). 

For Andreas Røder er der mange svære spørgsmål, som åbner sig med de nye resultater. 

”Betyder HRR-defekt noget for, om behandlingen er relevant for patientgruppen? PROpel og TALAPRO-2 peger alle mod et nej. Herefter er spørgsmålet, om patienterne så skal testes (for HRR-defekter, red.) med dyre analysemetoder eller ej. På den ene side virker det unødvendigt. På den anden side ser det ud til, at effekten trods alt er stærkest blandt patienter med mutationer i HRR, og derfor kunne det blive et selektionsparameter alligevel,” siger Andreas Røder.

I TALAPRO-2 opnåede 37,5 procent komplet respons i talazoparib+enzalutamid-armen, mens det kun var 18,2 procent, der opnåede komplet respons i placebo+enzalutamid-armen. Det sekundære endepunkt, som var samlet overlevelse, er endnu ikke nået. 

De endelige OS-resultater fra PROpel (abstract #LBA16) viser, at en tendens til OS-fordel blev observeret i alle undergrupper uanset mutation, dog med størst fordel i BRCAm-undergruppen (HR 0,29; 95% CI, 0,14–0,56). Blandt patienter uden HRR-defekt var hazard ratio 0,89 (95 % CI; 0,70–1,14).

Kun relevant for en periode

For mænd med mCRPC vil kombinationen af en PARP-hæmmer og en NHA altså umiddelbart være at foretrække i forhold til førstelinjestandarden, som lige nu er abirateron og kemoterapi.

Men måske den situation er kortvarig. Standardbehandlingen for hormonfølsom prostatakræft er for nyligt gået fra at være androgendeprivationsterapi (ADT) alene til at være NHA+ADT og i nogle tilfælde NHA+ADT+kemoterapi. Det betyder, at mænd som udvikler kastrationsresistens i mange tilfælde allerede har fået en NHA i forvejen og derfor ikke vil indgå i en førstelinje behandling mod mCRPC, vurderer Andreas Røder.

”PARP+NHA vil kun i en periode være en relevant kombination i første linje, da patienter, som er kandidater til den behandling, fremadrettet allerede vil have været eksponeret for NHA og kemoterapi, da vi i stor stil har ibrugtaget dobbeltbehandling (ADT+NHA, red.) og triple-behandling (ADT+NHA+kemoterapi, red.) mod hormonfølsom prostatacancer. Så om meget kort tid vil der ikke være patienter, som ikke har været eksponeret for NHA, inden de bliver kastrationsresistente,” siger Andreas Røder. 

Spørgsmålet er derfor, om effekten af PARP+NHA-kombinationen kan genfindes i mCRPC, der tidligere er blevet behandlet med en NHA. Det vil fremtidige studier afklare. 

”Vigtigst af alt kan vi bruge studierne til at konkludere, at PARP-hæmmere virker mod prostatacancer. Vi mangler at finde den optimale situation at anvende behandlingen i, men de afklarende studier er på vej. Indtil da mener jeg, at vi vigtigst af alt må have iværksat et testapparat for HRR blandt mCRPC, ligesom man på individbasis må overveje, om et tillæg af PARP-hæmmer kunne være en idé for den patient, som skal starte førstelinje mCRPC-behandling med NHA. Nu har vi i hvert fald tre studier, der viser, det er bedre end NHA alene,” siger Andreas Røder.