Stråle-ligandterapi forlænger rPFS ved taxan-naive mCRPC – men studiedesign halter
ESMO: Stråle-ligandterapien Pluvicto (177Lu-PSMA-6) øger radiografisk progressionsfri overlevelse (rPFS) hos taxan-naive patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC), der er progredieret på anti-androgen-behandling.
Det viser data fra fase III-studiet PSMAfore, der blev præsenteret ved en af Presidential sessionerne på den europæiske kræftkongres ESMO 2023 (abstract #LBA13).
177Lu-PSMA-617 har tidligere vist sig at forlænge både rPFS og samlet overlevelse (OS) i patienter med mCRPC, som tidligere har modtaget anti-androgenterapi og taxaner i fase III-studiet VISION. Resultaterne førte til, at behandlingen i marts sidste år blev godkendt af FDA og i december fik behandlingen også grønt lys af EMA. 177Lu-PSMA-617 er ligger aktuelt til vurdering i Medicinrådet.
De nye data fra PSMAfore viser, at 177Lu-PSMA-617 umiddelbart også har potentiale hos taxan-naive patienter med mCRPC, vurderer Peter Meidahl Petersen, overlæge på Rigshospitalets onkologiske afdeling.
”Hovedlæringen fra studiet er, at 177Lu-PSMA-617 virker – og at det formentlig virker bedre, end vi havde forventet. Over 20 procent af patienterne opnår komplet respons, og 30 procent får partielt respons på behandlingen. Samtidig har behandlingen en relativt moderat toxicitet sammenlignet med docetaxel, som ellers ville være alternativet i denne her setting. Patienterne får nogen kvalme og mundtørhed, og det er jo bestemt til at håndtere. Så det er et virksomt stof, og det kan håndteres bivirkningsmæssigt – det er ikke til diskussion,” siger han.
Takkede nej til deltagelse
Når resultaterne alligevel ikke får Peter Meidahl Petersen til at løfte armene helt op over hovedet, så skyldes det studiedesignet.
”I studiet har man valgt at sammenligne 177Lu-PSMA-617 med en behandling, som vi ved ikke giver en progressionsfri overlevelsesgevinst, nemlig skift til anden anti-androgenterapi. Så vi kan bruge studiet til at bekræfte, at 177Lu-PSMA-617 virker i metastatisk kastrationsresistent prostatakræft, men ikke mere end det. Men det ved vi jo allerede fra tidligere fase III-studier, ” siger Peter Meidahl Petersen.
”Vi blev tilbudt at være med i PSMAfore-studiet, dengang det startede op, men vi takkede nej, fordi vi vurderede kontrolarmen var irrelevant. Vi var bekymrede for at give nogle patienter en behandling, som ikke var virksom. Hvis docetaxel havde været komparator, så er jeg ret overbevist om, at vi var gået med i studiet,” siger Peter Meidahl Petersen.
Samtidig med tilbuddet om at bidrage med patienter til PSMAfore, blev flere danske kræftafdelinger tilbudt deltagelse i fase III-studiet PSMAddition, som undersøger behandling med 177Lu-PSMA-617 plus standardbehandling versus standardbehandling alene i første linje til patienter med metastatisk hormonfølsom prostatakræft. Det takkede man ja til. Rigshospitalet, Aalborg Universitetshospital og Aarhus Universitetshospital har desuden bidraget med patienter til VISION-studiet, og i Aarhus og på Rigshospitalet behandler man i dag fortsat udvalgte patienter, som lever op til kriterierne i VISION, med 177Lu-PSMA-617.
”Vi har erfaringer med 177Lu-PSMA-617 fra VISION-studiet, som er rigtig gode. Og de patienter, som har fået stoffet upfront i PSMAddition har haft få bivirkninger – men de får det oveni standardbehandling, så vi ved endnu ikke, om det forbedrer progressionsfri overlevelse. Vores erfaring med at give stoffet uden for protokol er, at vi ikke kom i gang tids nok. Så det fortæller os, at vi ikke skal sætte behandling med 177Lu-PSMA-617 i gang for sent, når vi er langt ude i linjerne,” siger Peter Meidahl Petersen.
Data bekræfter bekymring
PSMAfore inkluderede 468 patienter med mCRPC, som fortsat var kandidater til hormonterapi efter at være progredieret på tidligere hormonterapi, og som havde ≥1 PSMA+ samt ingen ekskluderende PSMA-negative læsioner målt ved [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT-scanning. Patienter, som var egnede til behandling med PARP-hæmmere samt patienter, der havde fået systemisk strålebehandling (<6 mdr. siden), immunterapi (bortset fra sipuleucel-T) eller kemoterapi (bortset fra [neo]adjuverende >12 måneder siden) kunne ikke inkluderes i studiet.
Patienterne blev randomiseret 1:1 til enten 177Lu-PSMA-617 (7,4 GBq hver sjette uge i seks serier) eller ny hormonterapi (abiraterone/enzalutamid). Patienterne i kontrolarmen kunne skifte over til 177Lu-PSMA-617 ved progression. Det primære endepunkt var rPFS (PCWG3/RECIST v1.1), mens vigtige sekundære endepunkter inkluderede OS (både samlet α=0,025 og ensidet), FACT-P og samlet responsrate (ORR) og varigheden af respons (DoR). ORR og DoR var eksplorative endepunkter. Den primære analyse blev foretaget ved ∼156 rPFS-events, mens den anden OS-interimanalyse fandt sted ved ∼125 dødsfald. OS var præspecificeret for RPSFT crossover-justeret analyse.
Resultaterne fra den primære analyse viser (en median opfølgningsperiode på 7,3 måneder; n=467), at det primære endepunkt var mødt (HR=0,41; 95% CI 0,29-0,56; P<0,0001). Data var en opdateret analyse, som blev præsenteret på ESMO, viste en HR på 0,43 (95% CI 0,33-0,54).
På tidspunktet for den anden OS-interimanalyse havde 84,2 procent (123 ud af 146) af de patienter, der var progredieret på behandlingen med hormonterapi skiftet over til 177Lu-PSMA-617, og der blev registreret en positiv OS-trend til fordel for 177Lu-PSMA-617 per RPSFT, men ikke per ujusteret OS-analyse. FACT-P og ORR/DoR favoriserede 177Lu-PSMA-617-armen.
”84 procent af patienterne i kontrolarmen er i god almen tilstand, når de progredierer, og kan derfor krydse over i 177Lu-PSMA-617-armen. Men de resterende 16 procent var ikke i god nok tilstand til at krydse over, og det bekræfter den bekymring, vi havde, da vi sagde nej til at deltage i PSMAfore; at patienterne ikke får relevant behandling, og nogle så mister mulighed for at få anden relevant behandling efterfølgende. Heldigvis er det få patienter, det drejer sig om. Og der var ret høj andel af patienter i kontrolarmen (20 procent), der havde PSA-respons,” siger Peter Meidahl Petersen.
”Det er svært at vurdere, om patienter, der krydsede over i 177Lu-PSMA-617-armen, havde lige så god effekt af stoffet, som patienter, der fik det fra starten. Her er data vanskelige at gennemskue.”
Incidensen af grad ≥3 bivirkninger (AE’s) i 177Lu-PSMA-617-armen var 34 procent sammenlignet med 44 procent i kontrolarmen. De hyppigst forekommende AE’s var anæmi og mundtørhed. Alvorlige AE’s blev observeret hos henholdsvis 20 procent og 28 procent af patienterne, mens AE’s, der førte til behandlingsstop forekom hos henholdsvis 5,7 procent og 5,2 procent af patienterne.
Håber på godkendelse
Til trods for forbeholdende ved studiet, så håber Peter Meidahl Petersen, at han og hans kollegaer på sigt får lov til at bruge 177Lu-PSMA-617 til mCRPC-patienter, der ikke er kandidater til behandling med taxaner, og som er i god almen tilstand. Det kunne for eksempel være patienter med neuropati.
”Lige nu behandler vi mænd, som har været alle standard behandlinger igennem, og som fortsat er i god almen tilstand. Det ville være godt at have endnu et tilbud til disse patienter – og dem har vi altså nogle stykker af. Jo flere behandlingsmuligheder des bedre,” siger Peter Meidahl Petersen.
”I den bedste af alle verdener så stod vi i en situation, hvor vi forud for behandlingsstart kunne pege patienterne ud til de forskellige behandlinger på baggrund af sygdommens karakteristika, og på den måde finde den behandlingsstrategi, som er den optimale til den enkelte patient. Dér vil vi gerne hen.”
177Lu-PSMA-617 er en radioaktiv kemisk forbindelse, der injiceres i blodbanen. Her binder den sig til de prostatakræftceller, som udtrykker prostataspecifikt membranantigen (PSMA). PSMA er udtrykt på prostatakræftcellernes overflade hos omkring 80 procent af patienter med prostatakræft – også i metastaserne. Det radioaktive stof, som transporteres og virker i kræftcellerne er 177lutetium.
”Det er et interessant behandlingskoncept, som jeg forestiller mig, at vi kommer til at se mere til i behandlingen af prostatakræft. Og jeg ved også, at firmaerne arbejder på at binde andre typer af aktive stoffer til liganden,” siger Peter Meidahl Petersen.
