Data fra rEEcur-forsøget ændrer dansk praksis ved tilbagefald af Ewings sarkom

Det var uventet, at rEEcur-forsøget, som har sammenlignet de fire mest brugte kemoterapiregimer til behandling af behandlingsrefraktær eller recidiverende Ewings sarkom (RR-ES), faldt ud til fordel for ifosfamid, siger børneonkolog Karsten Nysom. Resultatet vil ændre dansk praksis.

I Danmark og resten af Norden har der i en årrække været tradition for at anbefale behandling med kemoterapiregimet irinotecan og temolozomid (IT) til langt de fleste patienter med recidiv af Ewings sarkom. Det står nu til at blive ændret efter, at data fra rEEcur-forsøget har vist, at behandling med højdosis ifosfamid (IFOS) giver længst event-fri overlevelse hos patienter med RR-ES, sammenlignet med de tre andre recidivbehandlinger, herunder IT.

Karsten Nysom, overlæge på Rigshospitalets børneonkologiske afsnit, har været involveret i rEEcur, siden studiet blev påbegyndt tilbage i 2014. Han fortæller, at resultatet var meget uventet for ham og hans kollegaer.

”Da vi oprindeligt diskuterede, om vi skulle deltage i rEEcur var mange af os skeptiske over for at inkludere patienter i IFOS-armen. Vi giver IFOS til patienter med nydiagnosticeret Ewings sarkom – og mere af det samme stof i senere behandlingslinjer har jo sjældent vist sig at være en særlig effektiv strategi. Men vi endte med også at foreslå IFOS-armen til danske patienter. Og det har været fascinerende at bevidne, hvordan ’outsideren’ vandt kapløbet og endte med at være dét regime, der tydeligt giver den længste overlevelse. Det kom bag på os, og det kommer til at ændre praksis herhjemme” siger Karsten Nysom.

Data fra rEEcur-studiet blev præsenteret på Plenary Session på ASCO i år. De viser, at patienter med RR-ES behandlet med IFOS havde en median event-fri overlevelse (EFS), der var to måneder længere end de patienter, der havde fået det næstbedste regime. ES er en meget sjælden kræftform. I Danmark diagnosticeres mellem fem og 15 patienter med sygdommen hvert år, og de fleste helbredes uden at få recidiv. Hidtil har behandling af RR-ES været baseret på mindre kohortestudier og opgørelser. rEEcur er det første randomiserede forsøg, der har sammenlignet effekten af de forskellige kemoterapiregimer, der hyppigst anvendes til behandling af recidiv af ES

IFOS bliver førstevalg for de fleste

Samtlige af de fire kemoterapiregimer, som blev undersøgt i rEEcur, var at betragte som aktive ved recidiv af Ewings sarkom.

”Vi vil selvfølgelig helst give det mest effektive regime først, da det giver den største chance for, at det går patienterne godt på lang sigt. Og det ved vi nu er IFOS. Der er desværre mange patienter med tilbagefald af Ewings sarkom, som ikke har varig effekt af den første behandling, vi giver dem, og her er det godt at vide, at vi kan skifte dem over på et af de andre regimer, når de progredierer,” siger Karsten Nysom. 

Ud over at give klarhed over, hvilken behandling, der havde størst effekt på overlevelsen, bidrog rEEcur også med anden ny og vigtig læring. Ved nydiagnosticeret ES administreres IFOS over tre timer én gang i døgnet i tre dage. Det betyder, at niveauet af kemoterapi i blodet, i de tre timer det administreres, bliver højt. Hos mange patienter påvirker det hjernen negativt, med bivirkninger som sløvhed, konfusion eller i værste fald kramper. I rEEcur blev IFOS administreret uafbrudt over en periode på fem døgn, og det ændrede bivirkningsprofilen.

”Vi har på min afdeling set betydeligt mindre hjernepåvirkning hos patienterne, når IFOS blev administreret jævnt over en længere periode. Regimet ser ud til at være meget bedre tålt, når det gives på den måde. Det var en positiv overraskelse for mig og mit team på Rigshospitalet. Hvis en patient har haft påvirkninger af hjernen under behandlingen med IFOS i førstelinje, er det altså langt fra sikkert, at patienten vil opleve disse bivirkninger, hvis regimet gives som kontinuerlig infusion for recidiv,” siger Karsten Nysom. 

Et omdiskuteret studiedesign

rEEcur har inkluderet 451 RR-ES-patienter i alderen fire til 50 år fra december 2014 til august 2021. 18 procent af patienterne havde behandlingsrefraktær sygdom, 66 procent havde første recidiv, mens de sidste 17 procent havde andet eller senere recidiv. Patienterne blev randomiseret til topotecan og cyklofosfamid (TC) (n=163), irinotecan og temolozomid (IT) (n=127), gemcitabin og docetaxel (GD) (n=72) eller højdosis IFOS (n=83). Disse fire regimer var de mest anvendte til RR-ES i Europa på det tidspunkt, hvor studiet blev igangsat. Studiets primære endepunkt var EFS, mens de sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse (OS), toxicitet og livskvalitet (QoL).

Data viser, at behandling med højdosis IFOS forlængede den mediane EFS med 5,7 måneder (95% CI, 3.8-7.0), mens TC forlængede EFS med 3,7 måneder (95% CI, 2.1-6.2). Den samlede overlevelse (OS) var 16,8 måneder for patienter randomiseret til IFOS mod 10,4 måneder for TC. En særligt stor EFS- og OS-gevinst for IFOS blev observeret for patienter på 14 år og yngre.

Studiet var designet sådan, at de to arme, der faldt dårligst ud i forhold til behandlingens effekt på tumorsvind, ville blive lukket og ekskluderet fra dataanalysen ved henholdsvis den første og anden interimanalyse af data. Ved første interimanalyse udgik GD-armen, mens IT-armen udgik efter den anden interimanalyse. Patienterne i disse to arme havde en markant dårligere objektiv respons (OR) rate og EFS end patienterne i de andre to arme, og den endelige ITT-analyse blev således foretaget på data fra TC og IFOS-armene.

”Hovedparten af de patienter, som blev behandlet med IFOS, blev først inkluderet i studiet efter, at GD- og IT-armen var blevet lukket. Det har fået flere til at diskutere studiets design. Som jeg ser det, har designet været et velovervejet kompromis, som har været nødvendigt, da vi har at gøre med en meget sjælden sygdom. Studiet har kørt siden 2014. Havde de valgt at fortsætte med alle fire arme hele vejen igennem, havde det taget endnu længere tid at få resultater,” siger Karsten Nysom. 

Fortsat behov for bedre behandling

rEEcur fortsætter med at rekruttere patienter til IFOS-armen, som nu – i en ny randomisering – sammenlignes med en femte arm med carboplatin og etoposid. Investigatorerne planlægger desuden at tilføje endnu en arm, som skal undersøge behandling med det targeterede lægemiddel lenvatinib plus IFOS senere i år. Lenvatinib har vist sig effektivt i andre former for knogle- og bindevævskræft.

”Ewings sarkom har en molekylær driver, som er til stede hos så godt som alle patienterne. Men selvom vi kender sygdommens molekylære profil så godt, så har vi ingen gode targeterede behandlinger til rådighed i dag. Lenvatinib er et godt bud på et targeteret lægemiddel til Ewings sarkom. Jeg håber, at vi vil se, at kombinationen af to behandlingsstrategier med forskellige virkningsmekanismer og bivirkningsprofiler kan forbedre overlevelsen yderligere,” siger Karsten Nysom.

Han tilføjer:

”Der er et kæmpestort behov for nye og bedre behandlinger til patienter med RR-ES. Andelen af patienter, som overlever længe, er alt for lav. I gennemsnit oplever halvdelen af patienterne i den bedste arm sygdomsforværring, inden der er gået et halvt år, og de resterende patienter vil typisk progrediere sidenhen. Vi så selvfølgelig helst, at der blev taget store skridt de næste år – men små skridt i den rigtige retning er også meget velkomne.”

Rigshospitalet og Aarhus Universitetshospital har inkluderet ti patienter med RR-ES i rEEcur.