Endelige resultater fra ESOPEC vil ændre praksis for patienter med resektabel spiserørskræft

ASCO:  Der har længe hersket tvivl om, hvorvidt patienter med resektabel adenokarcinom i spiserøret (EAC) har mest gavn af neoadjuverende kemostråleterapi (CROSS) eller perioperativ kemoterapi alene (FLOT). Nu sætter de endelige data fra fase III-studiet ESOPEC et punktum i debatten, og udråber FLOT som den mest effektive strategi. Det vil ændre både danske og internationale guidelines. 

Resultaterne fra ESOPEC blev præsenteret som de første ved Plenary Session på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde 2024 (abstract #LBA1).

ESOPEC har sammenholdt outcomes for patienter med resektabel EAC (cT1 cN+ cM0 eller cT2-4a cNany cM0), som blev behandlet med henholdsvis neoadjuverende CROSS (41.4Gy plus carboplatin/paclitaxel) eller perioperativ FLOT (5-FU/leucovorin/oxaliplatin/docetaxel) efterfulgt af kirurgi. Resultaterne viser med al tydelighed, at patienter behandlet med FLOT har en bedre samlet overlevelse (OS) end patienter i CROSS-armen. Og herved besvares et spørgsmål, som længe har krævet en afklaring.

”Resultaterne sender et klart signal om, at FLOT er bedre end CROSS. Det er meget entydigt, og data kan ikke siddes overhørige. Vi står foran at skulle revidere guidelines for GEJ-området, og her vil ESOPEC uden tvivl få betydning for, hvordan de opdaterede guidelines bliver udformet,” siger Morten Mau-Sørensen, overlæge på Afdeling for Kræftbehandling på Rigshospitalet.

Efter en median opfølgningsperiode på 55 måneder var den mediane samlede overlevelse (OS) i FLOT-armen 66 måneder (95% CI 36 – ikke estimerbar) versus 37 måneder (95% CI 28 – 43) i CROSS-armen. Den treårige OS-rate var henholdsvis 57,4 procent (95% CI 50,1-64,0 procent) for FLOT og 50,7 procent (95% CI 43,5-57,5 procent) for CROSS (HR=0,70; 95% CI 0,53-0,92, p=0,012).

Mere effektivt regime

Perioperativ kemoterapi versus kemostråleterapi er blevet undersøgt i et tidligere fase III-studie, neo-AEGIS, som blev publiceret i Lancet i september sidste år. Neo-AEGIS blev stoppet før tid grundet udfordringer med at rekruttere, men det nåede dog at inkludere 377 patienter, heraf 362 i ITT-populationen. Data viste, at der ikke var en signifikant forskel i outcomes for de to modaliteter. Perioperativ kemoterapi og kemostråleterapi har således været sidestillet i guidelines verden over, inklusiv i de danske guidelines.

”I neo-AEGIS-studiet startede man ud med at give patienterne et ældre kemoregime. Da FLOT – som er et mere effektivt regime – kom til undervejs i studieperioden, skiftede man til det. Det var dog kun 15 procent af patienterne, der nåede at få FLOT. I ESOPEC har alle patienterne fået FLOT, og det er nok den væsentligste grund til, at studiet falder ud til fordel for perioperativ kemoterapi,” siger Morten Mau-Sørensen.

”Vi vidste godt, at FLOT er et markant mere effektivt regime end det gamle kemoregime, vi brugte tidligere. Og derfor er det måske heller ikke så overaskende, at ESOPEC falder ud, som det gør.”

Behandling rulles tilbage

I Danmark har man i en årrække overvejende anvendt FLOT til patienter med resektable karcinomer i spiserør og ventrikel. Dette ændrede sig imidlertid for gruppen af patienter med kræft i spiserør og mavemund, da Medicinrådet tilbage i 2022 anbefalede Opdivo (nivolumab) som adjuverende behandling til disse patienter. Anbefalingen gjaldt patienter, som havde modtaget neoadjuverende kemostråleterapi efterfulgt af kirurgi uden at opnå komplet patologisk remission.

”Herefter valgte vi at give patienter med kræft i spiserør og mavemund neoadjuverende kemostråleterapi, da vi ellers ikke ville have mulighed for at behandle dem med adjuverende immunterapi, hvis de havde resttumor efter operation. Den strategi kommer vi til at rulle tilbage for patienter med adenokarcinomer nu, hvor vi har fået resultaterne fra ESOPEC,” siger Morten Mau-Sørensen.

”Det skal siges, at det studie, som ligger til grund for Medicinrådets anbefaling af adjuverende immunterapi (CheckMate 577 red.) både har inkluderet patienter med adenokarcinom og planocellulært karcinom, og den største effekt af at give immunterapi blev set hos patienter med planocellulære karcinomer. Så effekten af at give adjuverende immunterapi til patienter med adenokarcinomer – som er de patienter, der er inkluderet i ESOPEC – er mindre.”

Argumentet falder til jorden

ESOPEC inkluderede i alt 438 patienter fra 24 forskellige sites i Tyskland i perioden mellem februar 2016 og april 2020. 9 ud af 10 patienter var mænd, og medianalderen var 63 år (30-86). 80,5 procent af patienterne i studiet havde cT3/4-sygdom og 79,7 procent havde cN-sygdom. Patienterne blev randomiseret 1:1 til FLOT (n=221) eller CROSS (n=217).

Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS; 90% power; HR=0,645, 218 events påkrævet; ensidet signifikansniveau på 2,5 procent). Effekten af behandlingerne på OS var estimeret ved brug af Cox regression stratificeret efter studie site, og den inkluderede N-stadie (N0, N+) og alder som co-variable.

Den neoadjuverende behandling blev påbegynd hos 403 ud af de i alt 438 patienter (207 FLOT; 196 CROSS), og kirurgi blev foretaget hos 371 patienter (191 FLOT; 180 FLOT). Data viser, at 351 patienter opnåede R0-resektion (180 FLOT; 171 CROSS), og 90-dages mortaliteten efter kirurgi var 4,3 procent (3,2 procent FLOT; 5,6 procent CROSS). Tumorregressionsstatus kunne vurderes hos 359 patienter. Heraf opnåede 35 patienter patologisk komplet respons (pCR) i FLOT-armen (19,3 procent, 95% CI 13,9-25,9 procent) versus 24 patienter i CROSS-armen (13,5 procent, 95% CI 8,8-19,4 procent).

”Data viser, at den postoperative mortalitet er noget højere blandt de patienter, som har fået CROSS. Det så vi ikke i neo-AEGIS-studiet. Om det alene er forklaring på, at studiet så tydeligt falder ud til fordel for FLOT, det tvivler jeg meget på. Vi ser ikke et stort fald på kurven i starten, som så ville kunne forklare forskellen i samlet overlevelse,” siger Morten Mau-Sørensen.

”FLOT er et effektivt kemoregime, som jo især virker godt hos de mange patienter med mikrometastaser, som har brug for systemisk behandling. ESOPEC giver os ikke en ny effektiv behandling, men studiet gør det klart, at argumentet for neoadjuverende kemostråleterapi ikke længere står særlig stærkt.”