Overlæge: De her data kommer til at ændre 1L-behandlingen af fremskreden blærekræft

ESMO: Patienter med tidligere ubehandlet lokalavanceret og metastatisk urotelialt karcinom (UC) opnår en næsten fordoblet progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS), når de behandles med Padcev (enfortumab vedotin, EV) plus Keytruda (pembrolizumab) frem for standardbehandling med kemoterapi.

Det viser data fra fase III-studiet EV-302/KEYNOTE-A39, der blev præsenteret ved en af Presidential sessionerne på den europæiske kræftkongres ESMO 2023 (abstract #LBA6).

”Det er fantastiske resultater, som jeg nærmest aldrig har set magen til i min onkologiske karriere. Det er helt uhørt flotte data,” siger Andreas Carus, overlæge ved Onkologisk Afdeling på Aalborg Universitetshospital, som har bidraget med patienter til protokollen.

Data fra studiet understøtter, ifølge Andreas Carus, at EV plus pembrolizumab kan blive ny standard i første linje til patienter med tidligere ubehandlet lokalavanceret og metastatisk UC.

”Jeg kan umiddelbart ikke se, hvad der skulle tale imod, at EV plus pembrolizumab bliver ny standard i første linje. Formentlig til hele gruppen – både de patienter vi tidligere betragtede som cisplatin-egnede og ikke-cisplatin-egnede,” siger han.

Over al forventning

Aktuelt behandles patienter med lokalavanceret og metastatisk UC med kemoterapi i første linje, men patienternes langtidsoverlevelse er dårlig, og patienterne har et stort behov for nye og bedre førstelinjealternativer.

”Vi har i årevis haft relativt få behandlingsmuligheder til urotelialt karcinom. Platinstofferne, som fortsat er grundstenen i behandlingen, er efterhånden mere end 20 år gamle. Immunterapien har gjort sit indtog, men har hidtil ikke rykket noget videre for den brede patientgruppe. Og nu ser vi så data på en ny førstelinjebehandling, som nærmest fordobler patienternes samlede overlevelse – og som umiddelbart er egnet til alle patienter med lokalavanceret eller metastatisk sygdom. Det er helt vildt,” siger Andreas Carus.

Tidligere data fra EV-103-studiet har, ifølge Andreas Carus, indikeret, at EV plus pembrolizumab var en rigtig interessant behandlingskombination. Men hidtil har vi manglet det store bekræftende studie for at kunne slå det endeligt fast, siger han.

”I det tidligere studie så vi en responsrate på cirka 73 procent og en medianoverlevelse på knap 26 måneder hos de patienter, der fik EV plus pembrolizumab. De nye data viser en medianoverlevelse på næsten 32 måneder. Det er altså endnu bedre, end det første studie antydede. Det er sjældent det går den vej. Normalt plejer data at blive noget mere afmålte, når behandlingerne afprøves i en større og bredere population. Så de data, vi ser nu her, de er over al forventning.”

EV er et såkaldt antistoflægemiddelkonjugat, og disse stoffers unikke virkningsmekanisme er, ifølge Andreas Carus, formentlig forklaringen på de imponerende effektresultater i EV-302/KEYNOTE-A39.

”I stedet for at give bred systemisk kemoterapi, som vi traditionelt har gjort, så giver vi kemoterapi koblet til et antistof, hvilket betyder, at kemoterapien rammer meget målrettet dér, hvor den skal. Og så er det desuden et meget potent kemostof, som er koblet på antistoffet. Og for så at sparke endnu mere til effekten, booster vi samtidig immunsystemet med pembrolizumab. Tilsammen giver det en markant effekt. Der er ingen tvivl om, at ADC’erne kommer til at præge kræftbehandlingen bredt de kommende – det lover rigtig godt for fremtiden,” siger han.

Andreas Carus ser frem til se de publicerede data, der kan vise, om der er bestemte subgrupper, der har henholdsvis mere eller mindre gavn af behandlingen end andre. 

Vinder 15-måneders overlevelse

I studiet blev 886 patienter med lokalavanceret og metastatisk UC, som var kandidater til behandling med cisplatin- eller carboplatin-holdig kemoterapi, randomiseret 1:1 til EV plus pembrolizumab (n=442) eller gemcitabin med cisplatin eller carboplatin (n=444). Patienterne i den eksperimentelle arm modtog treugers serier af EV (1,25 mg/kg IV) på dag et og otte og pembrolizumab (200 mg IV) på dag. Studiets kombinerede primære endepunkt var PFS per RECIST v1.1 vurderet ved BICR og OS, mens sekundære endepunkter inkluderede samlet responsrate (ORR) og sikkerhed.

Ved data-cutoff var den mediane opfølgningstid 17,2 måneder. Data viser, at den mediane PFS var signifikant forbedret med EV plus pembrolizumab sammenlignet med kemoterapi (12,5 måneder versus 6,3 måneder). Det svarer til en reduktion i risikoen for progression eller død på 55 procent (HR=0,45 [95% CI 0,38-0,54]; P<0,00001).

Den mediane OS var ligeledes signifikant forbedre i den eksperimentelle arm sammenlignet med i standardarmen (31,5 måneder versus 16,2 måneder). Det svarer til en reduktion i risikoen for død på 53 procent (HR=0,47 [95% CI 0,38-0,58]; P<0,00001). Den bekræftede ORR var 67,7 procent i den eksperimentelle arm og 44,4 procent i standardarmen (P<0,00001).

Grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) opstod hos 55,9 procent af de patienter, der fik EV plus pembrolizumab og hos 69,5 procent af patienterne i standardarmen. I den eksperimentelle arm var de hyppigst forekommende TRAEs var makulopapulært udslæt (7,7 procent), hyperglykæmi (5,0 procent) og neutropeni (4,8 procent), mens anæmi (31,4 procent), neutropeni (30,0 procent) og trombocytopeni (19,4 procent) var de hyppigst forekommende TRAEs i standardarmen.

De mest almindelige (≥5 procent) grad ≥3 TRAEs af speciel interesse for EV var hudreaktioner (15,5 procent), perifer neutropeni (6,8 procent) og hyperglykæmi (6,1 procent). For pembrolizumab var det alvorlige hudreaktioner (11,8 procent).

”Det er lidt overraskende, at EV plus pembrolizumab ikke giver flere bivirkninger, end det gør. Men det kan måske til dels forklares med, at kemoterapien bliver givet målrettet, så den ikke i særlig høj grad rammer de raske celler. Det er meget lovende for behandlingens potentiale, at der numerisk er færre bivirkninger end ved traditionel kemoterapi,” siger Andreas Carus.

Lang tid om at nå til Danmark

EV plus pembrolizumab er allerede godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA som førstelinjebehandling til patienter med lokalavanceret eller metastatisk UC. I Europa er EV godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA som monoterapi til patienter med lokalavanceret eller metastatisk UC, der tidligere har fået platinholdig kemoterapi og en PD-1/L1-hæmmer. I Danmark er ingen af behandlingerne aktuelt anbefalet til standardibrugtagning.

”Vi står desværre i den situation, at Medicinrådet har valgt ikke at anbefale EV som monoterapi til urotelialt karcinom – primært på grund af prisen. Jeg kan godt frygte, at man med den afvisning har skudt sig selv lidt i foden. For havde det været godkendt i Danmark, havde det nok været mere enkelt at indføre det nye regime, da der så muligvis ville være tale om en slags indikationsudvidelse. Nu kan jeg frygte, at processen bliver langstrakt, og der kommer til at gå noget tid, førend patienterne får adgang til den nye og meget effektive behandlingskombination,” siger Andreas Carus.

”Omvendt er jeg ikke i tvivl om, at producenterne er interesserede i, at det hurtigst muligt kommer ud til patienterne. Så de vil jo nok ansøge først EMA og så siden hen de lokale instanser så snart de kan. Der er i hvert fald ingen tvivl om, at det kun kan gå for langsomt med at få behandlingen ud til patienterne.”

Medicinrådets vurdering af EV til behandling af fremskreden urotelialt karcinom efter forud­gående behandling med en PD-1/-L1-hæmmer og platinbaseret kemoterapi kan tilgås her.