Ny prognostisk kræft-markør er tæt på klinikken

Metoderne til at måle muteret tumor-DNA i blodprøver er efterhånden meget følsomme. Det betyder, at måling af cirkulerende tumor-DNA i blodet nu er meget tæt på at kunne tages i anvendelse som en prognostisk markør i klinikken.

Nylige teknologiske fremskridt har gjort det muligt at udvikle metoder, der kan identificere tumor-DNA i blodprøver. Påvisning af tumor-DNA i blodet er en markør for, at der er kræftceller til stede i kroppen. Tests for cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er derfor en lovende strategi og metode til at identificere og opspore kræft, men også til at monitorere tidlig effekt af behandling. På Aarhus Universitetshospital arbejder forskere med ctDNA-studier på Molekylær Medicinsk Afdeling (MOMA) i regi af det nationale DCCC ctDNA forskningscenter. Og som nogle af de første i verden har de iværksat ctDNA-guidede kliniske interventionsstudier på blandt andet blærekræft og tarmkræft. Det siger professor Lars Dyrskjøt Andersen fra MOMA. Han er leder af styregruppen og vicedirektør i det Nationale DCCC ctDNA forskningscenter:

”Kræft er en genetisk sygdom, hvor skader på vores DNA akkumuleres over tid. Alle vores celler, inklusiv kræftceller, udskiller konstant DNA til blodet på forskellige måder. DNA fra kræftceller vil indeholde mutationer, som så kan måles i blodet. Det frie DNA, vi har i blodet, er yderst nedbrudt, og samtidig kan det muterede DNA udgøre en forsvindende lille del af den samlede DNA-mængde. Det kræver derfor højt specialiserede metoder og analyseteknikker for at kunne påvise muteret DNA. Det kan sammenlignes lidt med at finde en nål i en høstak at finde et muteret DNA-molekyle,” siger han.

Markør for restsygdom og tilbagefald

Derfor anvendes ctDNA i dag ikke som en diagnostisk markør, men i højere grad som en prognostisk markør:

”Når kræften er diagnosticeret, så håber vi, at metoden vil kunne hjælpe lægerne med at tilbyde patienterne en mere optimal, skræddersyet behandling. Efter den primære kræftoperation, benytter vi de patient-specifikke mutationer som en slags molekylært ”håndtag” på sygdommen, og vi leder derefter efter disse mutationer i blodprøver fra patienten. Finder vi det, så er det overvejende sandsynligt, at der er restsygdom tilbage i kroppen efter operation. Vores målemetoder er efterhånden meget følsomme, og vi kan måle få kopier af muteret DNA i en blodprøve – og hvis man samtidig foretager hyppige blodprøve-analyser efter operation og imellem kontrolbesøg på sygehuset, så har vi nu dokumenteret, at vi på et tidligt tidspunkt kan påvise et eventuelt tilbagefald,” siger Lars Dyrskjøt Andersen.

På MOMA er der for nyligt afsluttet to prospektive studier, hvor forskerne har fulgt patienter med henholdsvis blærekræft og tarmkræft. I studierne har forskerne i en periode taget blodprøver på patienterne. Formålet var at undersøge, om tilstedeværelsen af ctDNA i blodet hos patienterne var associeret med restsygdom. Studierne påviste, at såfremt der var ctDNA i blodet hos patienter, så var der typisk også restsygdom. Det fortæller professor Claus Lindbjerg Andersen, der sammen med Lars Dyrskjøt Andersen leder det Nationale DCCC ctDNA forskningscenter, og står i spidsen for tarmkræft-studiet:

”I begge studier var vi i stand til at finde mutationerne, inden det kunne påvises ved en CT-scanning. I forhold til blærekræft var det i gennemsnit tre måneder tidligere og i forhold til tarmkræft i gennemsnit ni måneder før kræften kunne detekteres på en CT-scanning.”

Markør for effekt af behandling

Dertil kommer, at metoden kan anvendes til at undersøge, om en behandling faktisk har effekt.

”Kræft-DNA i blodet har en halveringstid på omkring to timer. Derfor giver en blodprøveanalyse et øjebliksbillede af tumormængden i kroppen. Hvis vi kontinuerligt hen over et behandlingsforløb med for eksempel kemoterapi tager blodprøver, så kan vi se på ctDNA-niveauerne om behandlingen har effekt eller ej. Det vil – når metoden er klar til klinikken – betyde, at vi vil kunne sadle om tidligere, hvis det viser sig, at en given behandling ikke har tilstrækkelig effekt,” siger Claus Lindbjerg Andersen.

Ifølge professoren er man langt med metoden. Næste skridt bliver at gå fra observations- til interventionsstudier for at teste, om for eksempel tidligere behandling på baggrund ctDNA-påvisning også har klinisk betydning. Med andre ord skal det undersøges, om patienternes overlevelse stiger og om deres livskvalitet er uforandret eller øges. Sådanne studier er for nyligt igangsat i Danmark.

”For patienter behandlet for tarmkræft undersøger vi i et lodtrækningsforsøg om tidlig tilbagefaldsopsporing via løbende undersøgelser for ctDNA fører til mere effektiv tilbagefaldsbehandling, bedre overlevelse og livskvalitet, end det nuværende CT-scannings-baserede opsporingsprogram,” siger Claus Lindbjerg Andersen.

Lars Dyrskjøt Andersen tilføjer, at man i forhold til blærekræft over de næste to år vil rekruttere 300 patienter til et nationalt studie.

”Målet er at igangsætte behandling med immunterapi, såfremt vi sporer ctDNA i blodet og ikke afvente, at kræften kan ses på en CT-scanning, hvilket er klinisk praksis i dag. Forhåbningen er, at vi ved at påbegynde behandlingen tidligere, vil opnå en bedre respons på behandlingen, idet sygdommen vil være mindre biologisk kompleks i de tidligere sygdomsstadier,” siger han.

Stærkt nationalt samarbejde skal skabe resultater

Hidtil har biomarkørforskningen ikke har leveret resultater, der er stærke nok til videre tests. Desuden mangler der, ifølge Lars Dyrskjøt Andersen, en national infrastruktur til lettere at teste metoder og validere biomarkører i kliniske forsøg. Ambitionen er, at man gennem et stærkere nationalt samarbejde skal blive bedre til at gennemføre de store, interventionsstudier på ctDNA området:

”Infrastrukturen i interventions-studierne er omfattende og ressourcekrævende. Tumorvæv og blodprøver skal kontinuerligt sendes på tøris fra hospitaler i hele landet til specialiserede laboratorier. Her skal de skal analyseres for ctDNA, og prøvesvarene skal afgives til de kliniske afdelinger. Det kræver et tæt og velkoordineret nationalt samarbejde, som det nationale murstensløse DCCC ctDNA-kræftforskningscenter skal understøtte. Vores mål med kræftforskningscenteret er at vi kan speede processen op og få valideret og godkendt ctDNA målinger til at guide behandling indenfor en række kræftformer.”

Metoden skal forfines

Det ultimative ville være at blive i stand til stille tidligere kræft-diagnoser på baggrund af ctDNA målinger, siger Lars Dyrskjøt Andersen.

”Så vil overlevelsen utvivlsomt stige markant, idet man vil kunne operere kræftknuden væk tidligere. Men den store udfordring er, at man ikke har en primærtumor som ’håndtag’ for målingerne. Når man guider ctDNA-målinger baseret på de mutationer, man finder i patientens tumor, så kan man opnå meget sensitive og specifikke testresultater. Men hvis man ikke ved hvad man leder efter, kan man risikere at stille en kræftdiagnose baseret på mutationer, der kan skyldes almindelige, aldersbetingede præmaligne forandringer, som aldrig vil udvikle sig til kræft. Vores ultimative mål er tidlig diagnosticering af kræft, men det er vigtigt at metoderne er specifikke, og ikke giver for mange falsk positive svar.”

Det bliver derfor nødvendigt at forfine og videreudvikle de nuværende blodprøvetests.

”ctDNA mutationsprofiler skal nok i fremtidige studier sammenholdes med både DNA fragmentstørrelse, samt DNA methylerings-ændringer. Desuden vil vi i højere grad se på ændringer i immunsystemets respons på kræftceller. I kommende studier vil vi derfor forsøge at optimere analyser til at have en tumor-agnostisk tilgang,” siger Lars Dyrskjøt Andersen: