Brystonkologer: CDK-4/6-hæmmere kan meget vel blive ny mulig adjuverende behandling

CDK-4/6-hæmmerne Kisqali (ribociclib) og  Verzenios (abemaciclib) ligner hver især kandidater til at blive en ny behandlingsmulighed efter operation ved HER2-negativ, HR+ højrisiko tidlig brystkræft med lymfeknuder. De nyeste resultater fra fase III-studierne NATALEE og MonarchE er lovende, vurderer erfarne brystonkologer.

Data for samlet overlevelse (OS) er endnu ikke modne i de to studier efter en median opfølgning på henholdsvis tre og fem år, men alligevel er billedet positivt: De to CDK-4/6-hæmmere ribociclib og abemaciclib sammen med endokrinterapi (ET) mindsker risikoen med cirka 25 til 32 procent for fjernmetastaser ved hormonfølsom tidlig brystkræft. Og patienter, der har fjernmetastaser, vil alle på et tidspunkt dø af deres sygdom.

”Det er en behandling, vi er meget interesseret i at få mulighed for at kunne bruge. Vi skrev allerede i de nationale guidelines for seks månder siden, at behandlingen på baggrund af nuværende evidens bør anbefales til bestemte patientgrupper. Men det tager jo lang tid, før vi har data på samlet overlevelse, når det drejer sig om adjuverende behandling,” siger Ann Knop, overlæge og lægelig forskningsleder på Klinisk Forskningsenhed i Afdeling for Kræftbehandling på Rigshospitalet.

Sammen med endokrinterapi er CDK-4/6-hæmmerne lige nu anbefalet som førstelinje behandling ved metastatisk hormonfølsom brystkræft. Ann Knop mener dog, at der er et potentiale i at rykke behandlingen et trin frem, så behandlingen gives adjuverende, og ikke først når der er tilbagefald. Omtrent 40 procent af patienterne med tidlig brystkræft og højrisiko faktorer (4 positive lymfeknuder, 1 til 3 positive lymfeknuder og grad III og/eller én stor primær tumor) er døde efter 10 år, på trods af både adjuverende kemoterapi og endokrinterapi, som det er nu.

”Udfordringen for patienter med hormonfølsom tidlig brystkræft er, at de har en lille men vedvarende risiko for at få et tilbagefald resten af deres liv. De kommer aldrig helt uden for farezonen, fordi de bliver ved med at producere østrogen. Det er selvom, vi giver vi dem, al den adjuverende behandling, vi har til rådighed lige nu,” siger Ann Knop.

Også Peter Michael Vestlev, onkolog og tidligere ledende overlæge på Sjællands Universitetshospital, Roskilde, ser potentiale i behandlingerne.

”Hvis vi kan stoppe eventuelle tilbageværende kræftceller efter en operation, så vil det være rigtig godt. Hvis vi kan stoppe dem i at sprede sig, vil de med tiden dø ud, og så kan patienten potentielt blive kræftfri,” siger han.

Bremser spredning effektivt

Både NATALEE og MonarchE undersøger patienter, som har en vis risiko for tilbagefald. I MonarchE er det patienter med meget høje risikofaktorer (for eksempel fire positive lymfeknuder, en til tre positive lymfeknuder og grad III og/eller en stor primær tumor) der er inkluderet. I NATALEE har de inkluderet bredere og har således også patienter med få eller ingen lymfeknuder i studiet.

I NATALEE, hvor der indtil videre kun er tre års opfølgning, finder forskerne, at ribociclib øger den invasive sygdomsfrie overlevelse (IDFS) og har en IDFS-rate på 90,4 procent med ribociclib plus ET, mens den er 87,1 procent med ET alene (hazard ratio for invasiv sygdom, tilbagefald eller død, 0,75; 95 % konfidensinterval, 0,62 til 0,91; P=0,003)

Efter fem år i fase III-studiet MonarchE ser vi en væsentlig større forskel. Resultaterne er publiceret i tidsskriftet Journal of Clinical Oncology og viser tegn på, at abemaciclib ikke bare bremser tilbagefald, men muligvis også holder patienterne længere i live.

Studiet omfattede 5.637 patienter, der blev randomiseret til enten at modtage mindst 5 års ET alene eller ET i kombination med 2 års abemaciclib. Efter en median opfølgning på 54 måneder viste resultaterne, at abemaciclib-armen havde øget IDFS (HR 0,68; 95% CI, 0,599-0,772) og fjernmetastasefri overlevelse (DRFS) (HR 0,675; 95% CI, 0,588-0,774).

Ved 5 år var den absolutte forbedring i IDFS 7,6 procentpoint og i DRFS 6,7 procentpoint, hvilket er en stigning fra henholdsvis 6 procent og 5,3 procent efter 4 år.

Tegn på bedre overlevelse

Derudover blev numerisk færre dødsfald observeret i gruppen, der fik abemaciclib plus ET (208 dødsfald) sammenlignet med ET alene (234 dødsfald). Men der er endnu ikke en statistisk signikant forskel på de to arme.

”Det er meget lovende resultater, og jeg tror, vi inden for et år eller to vil se en signifikant forskel i overlevelse,” siger Peter Michael Vestlev.

Også Ann Knop ser positivt på de foreløbige resultater.

”Det er ofte til diskussion, hvilke endepunkter der skal være modne, når vi taler om adjuverende behandling, men når det drejer sig om hormonfølsom brystkræft, ses overlevelsesgevinsten sent. Det vi ved nu er, at risikoen for fjernmetastaser reduceres med cirka en tredjedel, og på den baggrund vil vi gerne kunne anbefale behandlingen til disse højrisikopatienter. Bivirkningerne ved behandlingen har vi lært at håndtere,” siger hun.

I maj 2023 afviste Medicinrådet at anbefale abemaciclib+ET med begrundelsen, at ”den nedsatte risiko for tilbagefald hos en lille andel af patienterne ikke opvejer de bivirkninger, der er forbundet med behandlingen for hele populationen.” Men i slutningen af maj i år gik Medicinrådet i gang med at revurdere abemaciclib+ET til denne patientgruppe med afgørelsesdato sat til november 2024.

”Det bliver spændende at se, om Medicinrådet vil anbefale behandlingen denne gang, og før OS-data er modne,” siger Peter Michael Vestlev.