Efter HER2-low-afgørelse: Patologerne er allerede klar til at tage næste skridt
Efter længere tids debat og intens ventetid anbefalede Medicinrådet på mødet i april Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) til patienter med HER2-low brystkræft. Og patologerne er faktisk allerede klar til at tage næste skridt.
Patologiudvalget under Danish Breast Cancer Group (DBCG) har således i de senest reviderede guidelines taget højde for hele spektret af de lave HER2-kategorier, herunder HER2-ultralow, som er den næste gruppe af patienter, der muligvis vil vise sig at respondere godt på T-DXd.
For onkologer og brystkræftpatienter med HER2-low sygdom markerer anbefalingen fra Medicinrådet i april et nybrud, men blandt de danske brystkræftpatologer har kategorisering af HER2-low-tumorer længe været en realitet. Og ikke nok med det er de nu også i fuld gang med at øve sig på at kategorisere tumorer med en endnu lavere HER2-ekspression, nemlig HER2-ultralow tumorer.
T-DXd undersøges nemlig aktuelt til brystkræftpatienter med HER2-ultralow sygdom i fase III-studiet DESTINY-Breast06. Og firmaerne bag T-DXd har for ganske nylig udsendt en pressemeddelelse, hvori de beskriver tidlige data fra studiet, som tegner lovende for T-DXd til patienter med en ultralav HER2-ekspression. Disse data forventes præsenteret på ASCO i år, og det er vigtigt at være på forkant med udviklingen, siger Anne-Vibeke Lænkholm, overlæge, klinisk lektor i patologi og formand for det videnskabelige udvalg for patologi under DBCG.
”Vi vil gerne være velforberedte og på forkant med udviklingen. Derfor har vi i noget tid øvet os på at kategorisere HER2-low tumorer. Og vi forbereder os derfor også på næste skridt i udviklingen; at aflæse tumorer med ultralavt HER2-udtryk.”
”Hvis indikationen for Enhertu i fremtiden bliver udvidet, så også patienter med et ultralavt HER2-udtryk kan tilbydes behandling, så forventer onkologerne, at vi er klar umiddelbart efter godkendelsen. Det er sådan, vi prioriterer arbejdet til gavn for vores patienter. Vi må tro på, at der sker en udvikling – og være klar på at følge med den.”
Bredere potentiale
I december 2022 anbefalede Det Europæiske Lægemiddelagentur EMA en indikationsudvidelse for T-DXd, og sidst i januar året efter sendte Europa Kommissionen lægemidlet på markedet til brystkræftpatienter med metastatisk HER2-low sygdom.
Allerede noget tid forinden var der imidlertid begyndt at florere fase II-data og analyser af subgruppedata fra tidligere studier på T-DXd, der antydede, at det potente antistoflægemiddelkonjugat (ADC) havde effekt hos brystkræftpatienter med ultralav HER2-ekspression. Det gjaldt blandt andet data fra fase II-studiet DAISY, som inkluderede 179 patienter med HER2-positiv, HER2-low og HER2-negativ brystkræft. Studiets formål var at teste effekten af T-DXd i forhold til patienternes HER2-ekspression. Data viste, at optagelsen af T-DXd var signifikant større i HER2-low brystkræftceller, end den var i HER2-negative celler (P=0,053). Effekten af T-DXd udeblev imidlertid ikke i HER2-0-gruppen.
På baggrund af data fra DAISY har firmaerne bag T-DXd valgt at inkludere brystkræftpatienter med HER2-ultralow sygdom i DESTINY-Breast06, der aktuelt rekrutterer patienter. I studiet testes T-DXd op imod lægens valg af kemoterapi i HER2-low, HR+ metastatisk brystkræft, og HER2-ultralow gruppen er inkluderet som en eksplorativ population.
“Det er vigtigt at være opmærksom på, at de patienter, som vi kategoriserer som havende et ultralavt HER2-udtryk – eller sågar et HER2 nul-udtryk –, de er ikke komplet negative for HER2-receptoren. De kan godt have et HER2-udtryk, der er væsentligt højere, end det vi ser i raske celler. Det taler for, at T-DXd kunne have en effekt ved de lavudtrykkende tumorer også,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.
Én af mange strategier
Flere danske onkologiske afdelinger har bidraget med brystkræftpatienter til DESTINY-Breast06. Det gælder Rigshospitalet, Sjællands Universitetshospital, Aalborg Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Vejle Sygehus – Sygehus Lillebælt. Inklusionen er patienter er afsluttet nu.
Anders Krog Vistisen, cheflæge på Afdeling for Kræftbehandling ved Aalborg Universitetshospital, er én af de lokale investigatorer på DESTINY-Breast06-studiet. Han understreger, at han på nuværende tidspunkt ikke kan sige noget kvalificeret om forventningerne til effekten af T-DXd hos patienter med meget lavudtrykkende HER2-tumorer. I Aalborg har man inkluderet relativt få patienter i DESTINY-Breast06, så det er først muligt at udtale sig om potentialet, når data bliver samlet på tværs af centre og lande.
Forklaringen på, at T-DXd potentielt kan vise sig at være en virksom strategi for HER2-ultralow-gruppen, er ifølge Anders Krog Vistisen lægemidlets konstruktion.
”Patienter med HER2-overudtrykkende tumorer i klassisk forstand har nok HER2-protein på tumorcellernes overflade til, at den HER2-rettede medicin kan finde vej og slå cellerne ihjel. Enhertu består af det velkendte antistof trastuzumab, som så er kombineret med en kemo-linker. Kemo-linkeren er så potent, at kemostoffet bliver frigivet, hvis bare den bringes hen til tumorceller med få HER2-receptorer på overfladen,” siger han.
”Så taler man om en såkaldt bystander-effekt. Det dækker over, at Enhertu ikke blot slår kræftcellerne ihjel direkte, men også slår de kræftceller ihjel, der befinder sig i nærheden – også selvom de har et meget lavt HER2-udtryk. Det er nok en stor del af forklaringen på, hvorfor man har set tegn på effekt i de lavudtrykkende tumorer – for affiniteten ved trastuzumab er jo, som den er.”
Det kan jo godt lyde lidt kontraintuitivt at give HER2-rettet medicin til patienter med en meget lavt HER2-ekspression. Er der andre – og måske mere interessante – behandlingsstrategier at udforske for den her patientgruppe?
”Det er mere interessant at gå flere veje. Strategien bliver nok, at vi skal kombinere os frem – især når vi taler østrogenreceptorpositive patienter med ultralavt HER2-udtryk. Vi arbejder på at forfine behandlingen, så vi kan opnå længere og bedre effekter, og her er der ikke bare én vej at gå, der inkluderer Enhertu. En del af den vej, vi udforsker, handler derfor om forskellige former for målrettet medicin,” siger Anders Krog Vistisen.
”Jeg tør godt at sige, at hvis Enhertu viser sig at have en mindre – men målbar signifikant – effekt, så vil det blive et spørgsmål om pris. Hvad vinder vi? Og er det dét værd for alle
– specielt taget i betragtning af, at det bestemt ikke er en behandling uden bivirkninger.”
I alt skal DESTINY-Breast06 inkludere 850 patienter, og det forventes helt afsluttet i juni 2026.
Figuren repræsenterer ESMO-konsensus 2023 vedrørende HER2-testning. De danske guidelines varierer en lille smule således, at HER-nul defineres som ingen reaktion eller svag inkomplet membranreaktion i ≤ 1 procent af tumorcellerne, mens HER2-ultralav defineres som svag inkomplet membranfarvning i > 1 procent og ≤ 10 procent af tumorcellerne.
Øvelse gør mester
I den reviderede udgave af de kliniske guidelines for patologiprocedurer og molekylærpatologiske analyser ved brystkræft, der blev implementeret i april, har man således valgt at inkludere de helt lave HER2-kategorier, HER2-ultralow og HER2 0 (nul). Ultralow-kategorien dækker over tumorer med svag inkomplet membranfarvning i
> 1 procent og ≤ 10 procent af tumorcellerne, mens HER2 0-tumorer kategoriseres som tumorer med ingen reaktion eller svag inkomplet membranreaktion i ≤ 1 procent af tumorcellerne.
”I DESTINY-Breast06-studiet er det nedre cutoff nul, så vi er nødt til at øve os i at få erfaring med denne type tumorer. I praksis er det meget sjældent, at vi ser en tumor, der er komplet negativ for HER2-receptoren, så i vores guidelines har vi indført et cutoff, der hedder under eller lig med en procent. Vi accepterer, at der er nogle enkelte positive celler. Det virker fornuftigt i forhold til vores erfaringer,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.
De seneste 15 år har danske patologer primært haft fokus på at skelne patienter med HER2-overudtrykkende tumorer fra patienter, som ikke skulle have HER2-rettet behandling. Sidste år implementeredes så SNOMED-koder for HER2-ultralow og HER2 0, og i den samme periode har patologerne øvet sig i at aflæse tumorer med en ultralav HER2-ekspression. Det tager nemlig tid at blive fortrolig med nye kategorier, siger Anne-Vibeke Lænkholm.
”Ser vi på, hvordan tumor-scoringerne har udviklet over årene, ser vi, at omfanget af overudtrykkende tumorer ikke afviger væsentligt på tværs af landet, mens aflæsningen af de lavudtrykkende tumorer varierer en del mellem afdelingerne. Det giver mening, at det er sådan. For hidtil har det jo ikke haft en klinisk konsekvens, om en tumor havde en svag HER2-ekspression lige over eller lige under ti procent. Men det har betydning nu, og derfor har vi stort fokus på aflæsningen af de lave kategorier.
Det videnskabelige udvalg for patologi under DBCG har i april måned i år afholdt et træningskursus med det formål at træne landets brystkræftpatologer i at kategorisere de lavt udtrykkende HER2-tumorer.
I Danmark stilles der ikke krav om, at patologiafdelingerne skal anvende det samme assay for HER2. De fleste afdelinger bruger i dag det assay, der er anvendt i fase III-studiet DESTINY-Breast04-studiet, som førte til en europæisk godkendelse af T-DXd til behandling af HER2-low brystkræft.
”Det vigtige er, at der anvendes et valideret assay med en sammenlignelig sensitivitet,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.
En dynamisk markør
Det har vist sig, at lavudtrykkende HER2-tumorer har en højere grad af intratumoral heterogenecitet, end de overudtrykkende tumorer typisk har. Forklaringen er, ifølge Anne Vibeke Lænkholm, formentlig, at HER2 er en dynamisk markør, der afslører noget om, hvor hurtigt tumor vokser. De overudtrykkende tumorer er biologisk præget af uhæmmet tumorvækst. I lavudtrykkende tumorer er de væksthæmmende faktorer fortsat aktive, hvilket kan forklare det varierende niveau af HER2-ekspression i tumorcellerne.
”Man skal også huske på, at HER2 er en vækstfaktor, som er tilstede i alle normale celler – blot i et væsentligt lavere niveau end i en tumorcelle,” siger Anne-Vibeke Lænkholm.
”I de reviderede guidelines skriver vi, at hvis en metastase aflæses som HER2-negativ, så kan patologen vælge at gå tilbage til primærtumor og lave HER2-analysen dér. Det negative resultat kan jo netop være udtryk for intratumoral heterogenecitet. På samme måde skal tumorer, der er analyseret forud for de nye guidelines, genaflæses med tanke på de nye kategoriseringer.”
DESTINY-Breast06-studiet
DESTINY-Breast06 er et randomiseret fase III-studiet, som undersøger effekten og sikkerhed ved behandling med Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) i patienter med metastatisk, østrogenreceptor-positiv (ER+) brystkræft (stadie III-IV) med en lav HER2-ekspression, som er progredieret efter enten minimum to tidligere linjer endokrin behandling eller inden for 24 måneder efter opstart af adjuverende behandling og minimum én linje endokrinbehandling. T-DXd administreres IV i serier af 21 dage. Behandlingen bliver sammenlignet med lægens valg af kemoterapi (paclitaxel, nab-paclitaxel eller capecitabin). Studiet skal inkludere i alt 850 patienter.
Patienterne i studiet må ikke have CNS-metastaser eller tværsnitssyndrom, aktiv eller tidligere dokumenteret interstitiel lungesygdom eller anden signifikant lungesygdom. De må heller ikke have ukontrolleret eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom eller infektion. Og endelig er patienter, som tidligere har modtaget kemoterapi eller tidligere har deltaget i studier med T-DXd, ekskluderet fra studiet.
Det primære endepunkt er progressionsfri overlevelse (PFS), mens de sekundære endepunkter inkluderer samlet overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), responsvarighed (DoR), PFS på efterfølgende behandling (PFS2), sikkerhed og tolerabilitet og livskvalitet. Studiet undersøger også farmakokinetik og immunogenicitet af T-DXd.
Artiklen blev først udgivet i Medicinske Tidsskrifters onkologiske og hæmatologiske trykte magasin fra maj 2024.
