Tarmkræftlæger frustrerede over Medicinrådets fortsatte afvisning af Lonsurf

Selvom flere studier har dokumenteret en signifikant overlevelsesgevinst, holder Medicinrådet fast i, at rådet ikke finder grund til at genvurdere tabletbehandlingen Lonsurf (trifluridin/tipiracil) til gruppen af patienter med fremskreden, metastatisk kolorektalkræft.

Det er helt uforståeligt og meget beklageligt, at vi ikke kan få hul igennem til rådet, siger professor Per Pfeiffer, der har været hovedansvarlig for et dansk studie af Lonsurf.

Efter at have fået publiceret overbevisende data i tidskriftet The Lancet Oncology i marts sidste år, havde en gruppe danske tarmkræftlæger med professor Per Pfeiffer fra Odense Universitetshospital i front store forhåbninger til, at Medicinrådet ville genoverveje ibrugtagning af Lonsurf som standardbehandling til patienter med fremskreden, metastatisk kolorektalkræft. Det nye, danske studie viste, at Lonsurf sammen med antistoffet Avastin (bevacizumab) forlængede patienternes samlede overlevelse (OS) med næsten tre måneder fra 6,7 måneder til 9,4 måneder. Samtidig viste data, at behandlingen øgede den progressionsfri overlevelse (PFS) fra 2,6 måneder til 4,6 måneder.

”Vi havde håbet, at de nye danske tal ville overbevise Medicinrådet om, at rådet var nødt til at se med nye øjne på Lonsurf og blåstemple behandlingen til den gruppe af patienter med metastatisk tarmkræft, der ikke har andre behandlingsmuligheder. Sådan er det desværre ikke gået,” konstaterer Per Pfeiffer.

Det danske studie inkluderede 93 patienter med fremskreden, metastatisk kolorektalkræft fra de onkologiske afdelinger i henholdsvis Aalborg, Odense, Sønderbog og København. Patienterne blev randomiseret til enten Lonsurf alene eller til Lonsurf i kombination med bevacizumab. Det primære endepunkt var PFS.

Ingen udsigt til dialog

I sommeren 2016 havde Danske Regioners daværende koordineringsråd for ibrugtagning af sygehusmedicin (KRIS) afvist at tage Lonsurf som monoterapi i brug med den begrundelse, at effekten ikke var tilstrækkelig til at være klinisk relevant. Ansøgningen om ibrugtagning baserede sig på data fra et randomiseret fase III-studie, publiceret i New England Journal of Medicine (NEJM) i 2015, som viste, at Lonsurf øgede OS med knap to måneder (fra 5,3 til 7,1 måneder) sammenlignet med placebo i patienter med refraktær kolorektalkræft. Disse data havde kort forinden dannet grundlag for det europæiske lægemiddelagenturs (EMA) godkendelse af Lonsurf. Disse data har betydet, at Lonsurf er godkendt i alle de øvrige nordiske lande og stort set alle europæiske lande, og Lonsurf indgår i dag i ESMO guidelines.

KRIS’ afvisning ærgrede Per Pfeiffer, da håbet havde været, at det internationale studie ville føre til en dansk godkendelse. Efter afvisningen satte han og en gruppe tarmkræftlæger således det danske studie op, som efterfølgende blev antaget i The Lancet Oncology, med det formål at indhente flere data på behandlingen. Studiet var inspireret af et mindre japansk studie, som havde antydet, at Lonsurf ville virke endnu bedre i kombination med bevacizumab.

”Og den antydning viste sig jo at holde stik. Vores studie viste en betydelig stigning i både den progressionsfri overlevelse og i den samlede overlevelse patientgruppen taget i betragtning. Men de flotte data til trods fik formanden for DCCG (Dansk Kolorektal Cancer Gruppe red.) at vide, at vi ikke ville få noget ud af at indsende de nye data, da kombinationen med bevacizumab ikke var godkendt. Og derfor agtede Medicinrådet ikke at genbehandle sagen. Siden er det ikke lykkedes os at komme i dialog med rådet. Det undrer os meget,” siger Per Pfeiffer. 

Selvmodsigende argumentation

Allerede tilbage i 2016, da KRIS besluttede at afvise Lonsurf som monoterapi til patienter med fremskreden, metastatisk kolorektalkræft, stillede Per Pfeiffer og resten af DCCG’s bestyrelse sig, som nævnt, uforstående over for beslutningen. Rådets argumenter for at afvise Lonsurf var, ifølge Per Pfeiffer, ikke velunderbyggede.

”Studiet, der lå til grund for ansøgningen om ibrugtagning af Lonsurf, viste en HR på 0,68 med et CI fra 0,54 til 0,81. KRIS og medicinrådet har tidligere tilkendegivet, at der skal være meget tungtvejende grunde til at afvise et præparat, hvis den øvre grænse ligger under 0,85. Og det gør den jo i det pågældende studie. Der er ikke nogen sikkerhedssignaler, der burde tale for en afvisning. Så igen, vi undrer os, siger Per Pfeiffer og tilføjer:

”Medicinrådet har før og siden godkendt en række onkologiske præparater, hvor den øvre værdi ligger over 0,85. Og ydermere har rådet godkendt præparatet alene på baggrund af PFS-data. Så jeg forstår vitterlig ikke rådets ageren i forhold til Lonsurf. Det er dybt frustrerende, at vi ikke kan få hul igennem. Jeg mener; vi står med et stof, som alene øger overlevelsen med to måneder og sammen med bevacizumab yderligere lægger knap tre måneder til overlevelsen. Det betyder, at vi ville kunne give uhelbredeligt syge patienter et halvt år ekstra at leve i – vi må bare ikke bruge stoffet.”

En supplerende analyse af data fra fase III-studiet, publiceret i NEJM, har undersøgt behandlingseffekten i de forskellige subgrupper. Analysen viste, at subgruppen af patienter, hvis sygdom først metastaserer halvandet år eller mere efter diagnosetidspunktet, har særligt god effekt af behandling med Lonsurf. Medicinalfirmaet bag Lonsurf, Servier Danmark, har på baggrund af disse data ansøgt om markedsføringstilladelse til denne specifikke subgruppe, men også denne ansøgning er blevet afvist af Medicinrådet. 

”Vi føler os fanget i en ond cirkel, og jeg har ærlig talt svært ved at se, hvordan vi skal komme videre herfra,” siger Per Pfeiffer.

Udvalgte patienter er blevet behandlet

De patienter, som DCCG ser er kandidater til behandling med Lonsurf alene eller sammen med bevacizumab, er patienter med metastatisk kolorektalkræft, der har modtaget de tilgængelige standardbehandlinger, og hvor der ikke aktuelt findes nogen godkendte behandlingstilbud. Det vil dreje sig om ca. 100 patienter årligt. På Odense Universitetshospital har Per Pfeiffer og hans kollegaer haft patienter i behandling med Lonsurf plus bevacizumab.

”Vi har fået lov til at behandle med Lonsurf ved at søge en second opinion. Vi søger dog ikke konsekvent om lov til at behandle med stoffet hver gang, vi har en potentiel kandidat. Det er omstændeligt, og det tager tid. Og vi står jo med patienter, som befinder sig sidst i livet – så vi har ikke meget tid at løbe på. Og derfor føler vi os ofte nødsaget til at behandle patienterne med mindre effektive alternativer,” siger Per Pfeiffer. 

I USA har The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) for ganske nylig inkluderet en anbefaling af Lonsurf i kombination til bevacizumab til patienter med metastatisk kolorektalkræft baseret på det danske studie. I september 2019 blev Lonsurf desuden EMA-godkendt til patienter med tidligere behandlet metastatisk mave- og spiserørskræft på baggrund af data fra fase III-studiet TAGS. TAGS viser, at Lonsurf som monoterapi gav en OS-gevinst på ca. to måneder sammenlignet med placebo plus bedste understøttende behandling.

Den danske esofagus- og ventrikelcancer gruppe (DECV) undersøger aktuelt Lonsurf alene og i kombination med bevacizumab til patienter med metastatisk mave- og spiserørskræft. Det er overlæge Lene Bæksgaard, der står i spidsen for studiet, som fortsat inkluderer patienter.

Lonsurf koster i 15-20.000 kr. pr. måned. Ved tillæg af bevacizumab stiger prisen med 10-15.000 kr. ekstra pr. måned. Patienterne vil i gennemsnit modtage behandlingen i fire måneder.

Onkologisk Tidsskrift har rakt ud til Medicinrådet for at forholde rådet kritikken, men grundet travlhed er det endnu ikke lykkedes at få svar fra rådet. Onkologisk Tidsskrift arbejder på at få en kommentar, og følger op snarest muligt.