Studie antyder: Cannabis påvirker effekten af immunterapi negativt

Kræftpatienter i behandling med checkpoint-hæmmere lever kortere og progredierer hurtigere, hvis de gør brug af cannabis som understøttende behandling, viser et nyt israelsk studie.

Datakvaliteten kan diskuteres, men vi bør have øje for mulige ulemper ved cannabis, siger læge og ph.d.-studerende Sebastian Werngreen Nielsen, der forsker i cannabis. 

Et sted mellem 10 og 20 procent af danske kræftpatienter bruger cannabis som understøttende behandling til deres primære kræftbehandling. De fleste med henblik på at dulme smerter. Der findes dog ikke ret meget forskning i fordele og ulemper ved cannabis. Det israelske studie falder derfor, ifølge Sebastian Werngreen Nielsen, på et tørt sted, og om end studiet er småt, peger resultatet formentlig på en mulig gældende problematik ved samtidig brug af checkpoint-hæmmere og cannabis.

"Cannabinoider har en overordnet antiinflammatorisk effekt, der kan påvirke ekspressionen af bl.a. PD-L1 i tumor, og der er derfor mekanistiske holderpunkter for, at brug af cannabis kan hæmme effekten af immunterapi," siger Sebastian Werngreen Nielsen.

Det israelske studie har over en toårig periode inkluderet 102 kræftpatienter i behandling med checkpoint-hæmmere, inklusiv patienter med metastatisk sygdom. Mere end halvdelen af patienterne var diagnosticeret med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). 34 patienter brugte cannabis som en understøttende behandling (IC-G), mens de resterende 68 ikke brugte cannabis (I-G). Studiets primære endepunkt var tid til progression (TTP), mens det sekundære endepunkt var samlet overlevelse (OS). Begge endepunkter faldt ud til fordel for de patienter, som ikke brugte cannabis. Således var den mediane TTP i IC-G-armen 3,4 måneder (95% CI, 1,8-6,0), mens den var 13,1 måneder i I-G-armen (95% CI, 6,0-NA). Efter en opfølgningsperiode på minimum syv måneder var den mediane OS i IC-G-armen 6,4 måneder (95% CI, 3,2-9,7) og 28,5 måneder i I-G-armen (95% CI, 15,6-NA). 

Flere pile peger i samme retning

Studiet har ydermere set på patienternes niveau såkaldte endocannabinoider i blodet. Det er cannabinoid-lignende strukturer, der bliver produceret naturligt i kroppen. Her ses ligeledes en sammenhæng mellem et højt niveau af endocannabinoider og nedsat effekt af immunterapi. Disse data mangler dog også styrke.  

"Der kan ikke konkluderes noget endeligt baseret på dette studie, men hvis jeg skulle vejlede patienter i behandling med checkpoint-hæmmere, så ville jeg råde patienterne til ikke at bruge cannabis samtidig – af mange årsager udover dette ene studie. Der er flere pile, der peger i samme retning – så better safe than sorry! Det er jo ret nemt at spørge ind til, om patienten bruger cannabis, og tage en snak med dem om de mulige konsekvenser,"  siger Sebastian Werngreen Nielsen.

Han tilføjer:

"Jeg forestiller mig, at den israelske gruppe agter at gå videre med data. Der er mange interessante hypoteser i dette studie, som bør undersøges nærmere. Som nævnt, antydes det, at niveauet af endocannabinoider i blodet kan anvendes som prognostiske markør for, hvilke patienter, der vil respondere godt på immunterapi og hvilke patienter, der vil have mindre gavn af behandlingen. Det ville være rigtig interessant at få disse data styrket og valideret i et opfølgende større studie med et bedre design."

Faldgruber sår tvivl om data

Studiet har flere faldgruber, som behæfter konklusionen med betydelig usikkerhed. Et ældre canadisk registerstudie har vist, at de kræftpatienter, som bruger cannabis, typisk har et højere sygdomsstadie - og herved også en højere symptombyrde - end patienter, der ikke bruger cannabis. Det lader også til at være tilfældet blandt de inkluderede patienter i det israelske studie. F.eks. er andelen af patienter med metastaser i hjerne, lunger og lever højere i IC-G-armen end i I-G-armen. Især er andelen af levermetastaser markant højere, 67 procent i IC-G-armen versus 18 procent i I-G-armen.

"At patienterne i IC-G-armen har mere avanceret sygdom end patienterne i I-G-armen kan i sig selv forklare, hvorfor de har en lavere median OS og progredierer hurtigere," siger Sebastian Werngreen Nielsen.

De to studiearme adskiller sig også i forhold til, om de primært får mono- eller kombinationsterapi, samt om de får første- eller andenlinjebehandling. Således får 24 procent af patienterne i I-G-armen en kombination af Opdivo (ipilimumab) og Yervoy (ipilimumab), mens det kun gælder 12 procent i IC-G-armen. 54 procent af patienterne i I-G-armen får immunterapi i anden linje. Det er tilfældet for 76 procent i IC-G-armen.

"Almindeligvis vil en tumor, der er progredieret på førstelinjebehandlingen være mere resistent over for behandling. Det kan igen være en forklaring på den lavere OS- og TTP-rate i IC-G-armen – men der er tale om spekulationer, og vi har brug for flere data for at kunne sige noget med sikkerhed," siger Sebastian Werngreen Nielsen.

En kemisk suppedas

Sebastian Werngreen Nielsen råder kræftpatienter i behandling med immunterapi til at være forsigtige med samtidig brug af cannabis, men på spørgsmålet om, hvorvidt kræftpatienter i det hele taget bør holde sig fra cannabis, er han mere tøvende.

"Jeg er i konflikt. Jeg har stor forståelse for at patienter forsøger at bedre deres eget forløb og prognose. Til gengæld er der ingen garanti for, at de produkter, patienterne selv skaffer på gaden, er rene, ikke har for høj et niveau af TCH, og ikke indeholder f.eks. syntetiske cannabinoider, tungmetaller eller pesticid-rester. Jeg plejer at referere til gade-produkterne som en kemisk suppedas. Og det gør selvfølgelig effekterne endnu mere uforudsigelige for den enkelte patient," siger Sebastian Werngreen Nielsen. 

Han henviser til et studie i NEJM i 2019 der har set på svære bivirkninger til brug af cannabis i Illinois, USA. I studiet blev der registreret 164 tilfælde af behandlingskrævende blødninger, samt fire relaterede dødsfald. Tilfældene var en følge af, at en del af patienterne havde anvendt et cannabis-produkt, der var tilført syntetiske og illegale cannabinoider med rester af rottegift (såkaldte super-warfariner).

"Jeg er dog forsigtig optimist. Jeg tror, at cannabinoider er kommet for at blive, FDA og EMA har f.eks. for nylig godkendt Epidyolex (Cannabidiol 100mg/mL red.) til refraktær epilepsi. Indtil vi er blevet klogere, vil jeg dog ikke råde mine kræftpatienter til at tage cannabis i brug som det første. Vi har i langt de fleste tilfælde, adgang til andre og bedre understøttende behandlinger, hvor vi har evidens for effekten," siger han.

Sebastian Werngreen Nielsen er ph.d.-studerende ved Sjællands Universitetshospital i Roskilde. Som en del af sin Ph.d. er han i gang med at sætte et mindre studie op, som skal undersøge, om behandling med højdosis CBD har en beskyttende effekt på neuropati hos kræftpatienter i behandling med kemoterapi.