Opfølgningsdata bekræfter: ctDNA har stort potentiale for blærekræft

Cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) er ikke kun en god biomarkør for blærekræftpatienters respons på behandling, men viser sig også at være en bedre prognostisk markør end patologisk downstaging ved muskelinvasiv blærekræft (MIBC) og kan i højere grad forudsige, hvem der får tilbagefald.

Det viser en ny opfølgende undersøgelse (abstract #563) med dansk hovedforfatter, der blev præsenteret ved årets den amerikanske kongres for genitourinære kræftformer, ASCO GU 2023.  

I studiet, der havde en median opfølgning på 58,9 måneder efter cystektomi, viste ctDNA-status sig i bedre grad at kunne forudsagde den tilbagefaldsfrie overlevelsesrate sammenlignet med patologisk downstaging, uanset om den blev vurderet ved baseline (HR 8,5; P < 0,0001) eller før cystektomi (HR 14; P < 0,0001). 

Det er gode og lovende resultater, mener den danske hovedforfatter Lars Dyrskjøt Andersen, der er professor ved Molekylær Medicinsk Afdeling (MOMA) ved Aarhus Universitet samt leder og vicedirektør i det Nationale DCCC ctDNA forskningscenter. 

“Det er glædeligt, at vores opfølgningsdata viser, at den prognostiske værdi af ctDNA stadig er meget høj – også i en længere klinisk opfølgningsperiode. Studiet bekræfter os desuden i, at ctDNA også kan anvendes til at forudsige sygdomstilbagefald,” siger han.

Studiet er udført i samarbejde med det genetiske testfirma Natera, og er baseret på en kohorte med i alt 68 patienter med muskelinvasiv blærekræft (MIBC) fra 2019, som har modtaget neoadjuverende kemoterapi før operation. ctDNA blev analyseret ved baseline før cystektomi samt ved efterfølgende kontrolbesøg. De nye fund er baseret på længere opfølgningsdata, hvor studiet tidligere har vist, at ctDNA-analyse er et pålideligt men også et hurtigere værktøj til at diagnosticere recidiv blærekræft end CT-scanning.

Kan anvendes som biomarkør

De nye fund viser også, at sandsynligheden for at opnå et patologisk komplet respons (pCR) var signifikant højere for patienter, der var ctDNA-negative før adjuverende kemoterapi eller cystektomi sammenlignet med patienter, der var ctDNA-positive. 

Her opnåede i alt 84,2 procent (32/38) af patienterne, der var ctDNA-negative ved baseline, pCR sammenlignet med 34,6 procent (9/26), der var ctDNA-positive ved baseline. Tilsvarende opnåede 80,7 procent af patienterne, der var negative for ctDNA før cystektomi, pCR sammenlignet med ingen af de patienter, der testede positive for ctDNA.

Det tyder på, at ctDNA vil kunne tjene som en prognostisk biomarkør, der vil kunne anvendes til at vejlede behandlingen både kirurgisk og medicinsk, forklarer Lars Dyrskjøt Andersen.

“Det kræver flere kliniske studier at konkludere en reel klinisk effekt, men resultaterne viser, at der er et stort potentiale i at anvende ctDNA-guidet behandling både i forhold cystektomi, men også kemoterapi og immunterapi – særligt fordi det viser sig at være et godt redskab til at forudsige recidiverende tilfælde,” siger han. 

For at blive klogere på tumorbiologien undersøgte forskerne i studiet også gen-ekspressionen i tumorerne ved hjælp af RNA-sekventering og fandt, at tumorer fra patienter, der havde påviselig ctDNA ved baseline, havde en højere aktivitet af biologiske cancerprocesser i den primære tumorer end patienter uden påviselige ctDNA, som havde flere immun-relaterede aktiviteter. 

Hurtigere eller ingen behandling

Potentialet i anvendelse af ctDNA er altså stort, ifølge Lars Dyrskjøt Andersen. Konkret peger han på, at man potentielt en dag vil kunne anvende ctDNA til at bestemme, hvilke patienter der kræver cystektomi efter neoadjuverende kemoterapi, og hvilke der er modtagelige for blære-præserverende tilgange. Det ultimative håb er, at man fremover vil kunne identificere patienter, hvor cystektomi ikke er nødvendig.  

“Det vil eksempelvis kunne være, at patienter med ctDNA-negativ status efter neoadjuverende kemoterapi ikke behøver at få en cystektomi alligevel, fordi tumoren er skrumpet i sådan en grad, at en blærebesparende tilgang kan være tilstrækkelig. Hvis vi på den måde sikkert kan undgå at udsætte en andel af patienter for cystektomi, vil det være et stort skridt fremad,” siger han. 

På samme linje er håbet, at man ved højrisiko patienter, som er ctDNA-positive, tidligere kan tilbyde cystektomi, hvis den neoadjuverende kemoterapi ikke har den ønskede effekt.

“Det vil kunne betyde, at vi for nogle patienter kan sætte ind tidligere, mens vi for andre vil kunne skåne dem for eventuel overbehandling – alt efter ctDNA-status,” siger Lars Dyrskjøt Andersen.

Yderligere data viser også, at påvisningen af ctDNA efter cystektomi forudsagde sygdomsmetastasering i gennemsnit 118 dage før sygdommen blev tydelig på CT-skanninger. 

Dansk, klinisk studie er i gang

For at validere anvendelsen af ctDNA til at vejlede behandlingen udfører Lars Dyrskjøt Andersen sammen med kolleger TOMBOLA-studiet på fem danske afdelinger, hvor patienter med muskelinvasiv blærekræft (MIBC), som har gennemgået cystektomi, kun vil modtage immunterapi, hvis og når tilbagefald påvises baseret på ctDNA-positivitet. 

Målet er at evaluere, om den mere selektive behandlingstilgang kan give en bedre mulighed end adjuverende terapi og undgå overbehandling, samt om tidlig intervention giver bedre resultater i forhold til at afvente tegn på metastatisk sygdom på konventionelle CT-scanninger.

“Vi håber blandt andet at kunne selektere højrisikopatienter til adjuverende immunterapi, og samtidig øge andelen af patienter, der har gavn af immunterapien, ved at bruge ctDNA til at stille diagnose tidligere og dermed påbegynde immunterapi på et tidspunkt med mindre kræftudbredelse,” siger Lars Dyrskjøt Andersen.

ctDNA er en af de første biomarkører på cancer-området, der har vist et lovende potentiale, grundet den høje sensitivitet og specificitet. Flere studier har tidligere identificeret forskellige prædiktive markører eksempelvis for respons på kemoterapi, men de har ikke vist sig stærke nok til at behandle på baggrund af.