ADC’er kan være på vej frem i behandlingslinjerne til muskelinvasiv urotelial blærekræft

ASCO:  De første resultater fra fase I/II-studiet SURE-01/02 indikerer en lovende effekt af at behandle patienter med muskelinvasiv urotelial blærekræft (MIBC) med neoadjuverende Trodelvy (sacituzumab govitecan). Udvalgte patienter kan potentielt undgå radikal cystektomi.

De præliminære resultater fra 01-delen af SURE-01/02-studiet blev præsenteret ved en oral session på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde i begyndelsen af juni (abstract #LBA4517).

For mindre end et år siden blev antistoflægemiddelkonjugater (ADC’er) for alvor et varmt samtaleemne inden for behandlingen af blærekræft, da de finale data fra fase III-studiet EV-302/KEYNOTE-A39 stjal en betydelig del af opmærksomheden ved den europæiske kræftkongres ESMO 2023.

Resultaterne viste, at patienter med tidligere ubehandlet lokalavanceret og metastatisk urotelialt karcinom (UC) opnåede en næsten fordoblet progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS), når de blev behandlet med enfortumab vedotin (EV) plus pembrolizumab frem for standard kemoterapi. Det fik blæreonkologer verden over til at begejstres, og i Danmark blev resultaterne kaldt intet mindre end ”uhørt flotte”.

Der findes lignende data på sacituzumab govitecan (SG) plus immunterapi som andenlinjebehandling, om end de endnu ikke er lige så modne (TROPHY-U-01-studiet, kohorte 3). De imponerende data i lokalavanceret og metastatisk setting taget i betragtning, er det naturligt og forventeligt, at ADC’er nu afprøves i andre og tidligere settings.

”De senere år har man virkelig fået blod på tanden i forhold til ADC’er til behandling af blærekræft – og med rigtig god grund. Og nu er turen så kommet til den neoadjuverende setting. De første data fra SURE-01/02-studiet tyder på, at der også kan være noget af betydning at vinde her. Resultaterne er dog meget præmature på nuværende tidspunkt, så jeg er varsom med at udtale mig for skråsikkert,” siger Andreas Carus, overlæge på Onkologisk Afdeling ved Aalborg Universitet.

Den tolkning lægger Mads Agerbæk, ledende overlæge på Kræftafdelingen ved Aarhus Universitetshospital, sig op ad.

”Studiet er interessant, fordi det tester et behandlingsprincip i neoadjuverende setting, som vi tidligere har set endog meget lovende og flotte resultater på i fremskredent urotelialt karcinom. Og de første tidlige data peger i retning af, at ADC’er også kan anvendes med tilfredsstillende effekt forud for kirurgi. Det bliver dog for alvor først interessant, når vi begynder at få data på SG i kombination med pembrolizumab,” siger han.

Den hellige gral

I 01-delen af SURE-01/02 fik 21 patienter med cT2-4N0M0 MIBC, som ikke var egnede til neoadjuverende cisplatin-baseret kemoterapi, neoadjuverende sacituzumab govitecan (SG) efterfulgt af radikal cystektomi. Patienterne fik MR-scannet deres bækken og foretaget ctDNA-analyser før og efter behandling med SG. Det primære formål med studiet var at vurdere andelen af patienter uden rester af primærtumor eller kræft i lymfeknuder efter resektion (ypT0N0), mens de sekundære endemål inkluderede eventfri overlevelse (EFS), cCR-rate og OS.

16 ud af 21 patienter i studiet kunne evalueres for endelig respons ved afslutning af behandlingen. Én patient havde progredieret og var startet op i palliativ behandling og to patienter havde ikke gennemført radikal cystektomi grundet bivirkninger til SG. Blandt de resterende 13 patienter, som var blevet opereret (radikal cystektomi, n=10; reTURBT, n=3), havde seks patienter opnået et ypT0N0-x respons (37,5 procent), og syv patienter havde opnået et ypT≤1N0-x respons (43,7 procent). Ti patienter fik cCR. Tumorsamples viste, at disse patienters sygdom havde ARID1A- og BRCA1/2-mutationer, mens non-cCR udtrykte ERBB2-mutationer.

”Vi har at gøre med en skrøbelig patientgruppe, som er blevet erklæret uegnede til neoadjuverende cisplatin-baseret kemoterapi. Det er en gruppe, som det typisk går lidt ringere end for den samlede gruppe. Alligevel ser vi, at omkring halvdelen af patienterne opnår klinisk komplet respons. Det må siges at være ret nydeligt, og på linje med – måske endog lidt bedre – end ved sædvanlig standard kemoterapi,” siger Mads Agerbæk.

Andreas Carus understreger, at der er tale om en lille patientpopulation, og tre af patienterne når aldrig frem til resektion. Så man skal passe på med at lægge for meget i de absolutte procenter, siger han.

”Når det er sagt, så er en responsrate på omkring 38 procent – og knap 44 procent, hvis man også medtager T1-sygdom– fornuftige resultater. Også hvis man sammenligner med de studier, der har testet immunterapi som monoterapi i den neoadjuverende setting. Jeg er forsigtig med at konkludere noget endeligt om studiet, men der er noget, der peger i retning af, at SG har en klinisk relevant sygdomsaktivitet hos de her patienter,” siger Andreas Carus.

Den hellige gral

I studiet har man tilladt, at de patienter, som opnåede klinisk komplet respons (cCR) på SG, og som ikke ønskede cystektomi, blev tilbudt en blærebevarende operation i stedet (reTURBT) efterfulgt af observation i de tilfælde, hvor der ikke var tumorrester i blæren.

”Der er noget, der tyder på, at man i bedste fald kan erstatte cystektomi med blærebesparende resektion for udvalgte patienter, så de kan bevare deres blære. Det må siges at være den hellige gral inden for behandling af blærekræft,” siger Andreas Carus.

En radikal cystektomi er et omfattende kirurgisk indgreb, der typisk efterlader patienterne med mén, som påvirker deres livskvalitet. Derfor er de fleste blæreonkologer enige om, at det er et indgreb, man gerne vil nedbringe antallet af i fremtiden.

”Drømmescenariet er, at vi får adgang til en medicinsk behandling, som er så effektiv, at den overflødiggør en betydelig del af de radikale cystektomier, vi laver i dag. I Danmark tænker vi i høj grad også i de baner, og vi har et stort studie på vej, som undersøger muligheden for at undlade radikal cystektomi hos de patienter, som er ctDNA-negative efter neoadjuverende medicinsk behandling,” siger Mads Agerbæk. 

Flere studier på vej

Startdosis af SG var i studiet sat til 10 mg/kg, men efter de første otte patienter var blevet behandlet, blev dosis reduceret til 7,5 mg/kg. Dosisreduktionen blev foretaget som følge af, at én patient afgik ved døden grundet behandlingsrelaterede bivirkninger. Grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger blev observeret hos ni ud af de 21 patienter i studiet.

”Det er bekymrende, at der er en patient, som dør af neoadjuverende behandling. Vi ved ikke præcis, hvorfor patienten dør, men vi ved fra andre studier, at SG er ret knoglemarvstoksisk, så det er nærliggende at tænke, at årsagen kan være febril neutropeni. I en setting, hvor patienter potentielt har en kurabel mulighed, skal vi være meget forsigtig med behandlinger, der resulterer i dødsfald,” siger Andreas Carus.

Mads Agerbæk er umiddelbart ikke bekymret for toksiciteten.

”Det er – som nævnt – en skrøbelig patientpopulation, og vi ved, at der en vis alvorlig toksicitet forbundet med at give kemoterapi. Det er fornuftigt at sætte dosis ned, men jeg synes ikke, at de her data giver grund til at være bekymret for stoffets bivirkningsprofil.” 

I SURE-01/02-studiets 02-del undersøges neoadjuverende SG i kombination med pembrolizumab til samme patientgruppe. Data herfra er ikke offentliggjort, men Andreas Carus forventer at se en betydende effekt.

”På teoretisk plan forventer jeg en god og øget effekt i forhold til SG-monoterapi. Vi ved fra blandt andet EV-302/KEYNOTE-A39, at der er en virkelig god additiv effekt af at tillægge immunterapi til et ADC,” siger han.

”Det har dog været diskuteret om SG er den bedste kombinationspartner for immunterapi – med henvisning til denne her ret udtalte knoglemarvssuppression. Immunterapi er jo i en vis grad afhængig af, at man har et immunsystem, der stadig fungerer nogenlunde optimalt. Så der er blevet stillet spørgsmål ved, om SG plus immunterapi er en lige så effektiv kombination som EV plus immunterapi.” 

Det neoadjuverende felt udforskes i høj grad, og der pågår flere andre studier med nye ADC-immunterapi-kombinationer. Andreas Carus fremhæver VOLGA-studiet, som et interessant studie i denne henseende. Her afprøves EV plus Imfinzi (durvalumab) og CTLA4-hæmmeren Imjudo (tremelimumab) som neoadjuverende behandling til patienter med MIBC. Data er ikke offentliggjort endnu.