Tillæg af perioperativ immunterapi til neoadjuverende kemoterapi forlænger overlevelsen ved MIBC

ESMO:  Tillæg af Imfinzi (durvalumab) til neoadjuverende kemoterapi (NAC) før radikal cystektomi (RC) efterfulgt af adjuverende durvalumab forbedrer den hændelsesfrie og den samlede overlevelse (OS) hos patienter med muskelinvasiv blærekræft (MIBC) versus NAC alene. Det er flotte resultater, som er relevante for den verserende debat om brugen af immunterapi ved resektabel MIBC, siger overlæge Andreas Carus. 

Resultaterne stammer fra en planlagt interimanalyse fra fase III-studiet NIAGARA, der blev præsenteret ved én af de præsidentielle sessioner på det europæiske kræftselskab ESMO's årsmøde (abstract #LBA5).

Analysen viste, at den eventfri overlevelse (EFS) og den samlede overlevelse (OS) var signifikant forbedret hos patienter, der modtog perioperativ durvalumab plus NAC sammenlignet med patienter, der alene fik NAC (EFS HR=0,68 [95% CI 0,56-0,82], p<0,0001; OS HR=0,75 [95% CI 0,59-0,93], p=0,0106). Data viste videre, at tillæg af durvalumab i neoadjuverende setting ikke kompromitterede muligheden for at få lavet en RC.

”Det er et stort investigator-drevet studie med mere end 1.000 patienter, og resultaterne er flotte. Vi kommer formentlig til at overveje strategien til udvalgte patienter. Men udfordringen er, at studiet er designet for år tilbage, hvor mulighederne ikke var de samme, som de er i dag. Udviklingen går stærkt,” siger Andreas Carus, fagansvarlig overlæge på Onkologisk Afdeling ved Aalborg Universitetshospital.

Udfordringen består, ifølge Andreas Carus, i, at det i dag ikke lader sig gøre at skelne effekten af at give immunterapi henholdsvis før og efter operation. 

”I NIAGARA har alle patienter i den eksperimentelle arm fået immunterapi både før og efter kirurgi, og det er der formentlig en betydelig del af dem, som ikke havde haft brug for. Med det in mente er det svært at sige, om data bliver praksisændrende. Omvendt er der ingen af de adjuverende studier med immunterapi, som endnu har demonstreret en OS-gevinst. Og den gevinst ser vi i NIAGARA,” siger han.  

Selection is key 

I blærekræft-kredse fylder debatten om, hvorvidt immunterapi skal anvendes i den neoadjuverende og/eller i den adjuverende setting hos patienter med MIBC aktuelt meget. Og den fyldte således også en del under og efter præsentationen af resultaterne fra NIAGARA, siger Andreas Carus.

”Fokus er på at få udvalgt de rette patienter til adjuverende immunterapi, så vi undgår at overbehandle. Tidligere studier har givet os et praj om, at vi nok overbehandler mellem 25 og 30 procent af vores patienter, hvis vi giver alle adjuverende immunterapi. De patienter skal vi have identificeret. Selection is key.”

Hidtil har der været rimelig bred enighed om, at de patienter, som ikke opnåede patologisk komplet respons (pCR) efter RC, var de patienter, som klarede sig dårligt – og som derfor havde størst behov for adjuverende behandling. Men helt så simpelt er det nok ikke, siger Andreas Carus. 

”Vi har selv gennemført et studie, hvor vi har brugt ctDNA til at selektere danske patienter med blærekræft til adjuverende behandling. Her så vi, at patologien i blæren ikke altid var det bedste parameter for prognose. Blærekræft er desværre i mange tilfælde en systemisk sygdom, der kommer tilbage som metastaser andre steder i kroppen – og det er i høj grad dén udvikling, vi skal forsøge at være på forkant med. Måling af ctDNA er et godt bud, tror jeg.”

Det danske studie hedder TOMBOLA, og en interimanalyse fra studiet blev ligeledes præsenteret ved ESMO i år. Læs om resultaterne af interimanalysen her. 

Der pågår desuden aktuelt en række andre studier, som kan bidrage til at afklare, hvordan immunterapi bedst administreres hos patienter med resektabel MIBC. Det gælder eksempelvis de adjuverende fase III-studier CheckMate 274 og AMBASSADOR samt en række perioperative fase III-studier, blandt andet KEYNOTE-866, KEYNOTE-905/EV-303, KEYNOTE-B15/EV-304 og VOLGA.

”Der sker rigtig mange ting inden for blærekræft i de her år. Og vi er privilegerede ved at have fået mange strenge at spille på. Nu er det næste store skridt så at finde ud af, hvordan vi bedst bruger alt det vi kan – og i hvilken rækkefølge,” siger Andreas Carus. 

Ikke flere bivirkninger

NIAGARA inkluderede 1.063 patienter med cisplatin-sensitiv MIBC (cT2-T4aN0/1M0), som skulle have en RC. Patienterne blev randomiseret 1:1 til enten neoadjuverende durvalumab (1.500 mg IV Q3W) og NAC (cisplatin plus gemcitabin IV Q3W) i fire serier efterfulgt af RC og herefter adjuverende durvalumab (1.500 mg IV Q4W) i otte serier (D-arm, n=533) eller NAC efterfulgt af RC alene (komparator arm, n=530). Patienterne blev stratificeret efter klinisk tumorstadie (cT2N0 versus >cT2N0), nyrefunktion (CrCI ≥60 mL/min versus ≥40 til <60 mL/min) og PD-L1-status (høj versus lav/negativ). Studiets dobbeltprimære endepunkt var EFS og pCR. OS var et alfa-kontrolleret sekundært endepunkt. 

Data viste, at den mediane EFS opfølgning i censurerede patienter var 42,3 måneder (0,03-61,3). Efter RC påbegyndte 383 ud af 469 patienter (82 procent) adjuverende durvalumab.

Grad 3/4 behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos 41 procent af patienterne i hver arm. 15 procent af patienterne i hver arm fik bivirkninger, der førte til behandlingsstop. Otte procent af patienterne i D-armen afbrød behandlingen med adjuverende durvalumab grundet bivirkninger. Samlet behandlingsrelateret død forekom hos 0,6 procent af patienterne i hver arm.

”Det er positivt at se, at antallet af bivirkninger er nogenlunde ens i de to arme. Det betyder jo, at de patienter, vi overbehandler ved at give dem adjuverende immunterapi, ikke får mange flere bivirkninger. Det skyldes formentlig, at man som regel er relativt hurtig til at afbryde den neoadjuverende behandling, hvis den er for meget bivirkningstung. For det er afgørende, at patienterne ikke forhindres i at nå frem til kirurgi. Og så er vi med årene blevet bedre til at håndtere bivirkninger til immunterapi, så de bekymrer ikke så meget længere,” siger Andreas Carus.